Диссертация (Активность изофермента CYP 3A4 при различных функциональных классах (по NYHA) хронической сердечной недостаточности - значение для персонализации фармакотерапии), страница 10

В связи с этим большое значение имеет применениелекарственных средств, активирующих синтез 2,3-ДФГ, и как следствие повышающих напряжение кислорода в крови [4,42]. Академик Кукес В.Г. и51соавторывпервыеустановили,чтокурсовоевведениеэтилметилгидроксипиридина малата способствует восстановлению синтеза 2,3ДФГ и нормализации парциального напряжения кислорода в крови пациентов соII-IV ФК ХСН уже через 5 дней после начала внутривенного введения в дозе 100мг/сутки. По результатам этого исследования был получен патент № 2526185«Способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хроническойсердечной недостаточностью».Изменение активности CYP3A4 может иметь клинические последствия,если лекарственное средство (ЛС), метаболизирующееся под действием CYP3A4,применяется в средних терапевтических дозах.

Лекарственные средства,метаболизирующиеся в печени, подразделяют на две подгруппы – препараты свысоким и низким печеночным клиренсом. Для первой подгруппы характернавысокая степень экстракции из крови, что обусловлено значительной емкостьюметаболизирующих их ферментных систем. Так среди лекарственных веществ 1ой подгруппы существуют такие, которые, поступая по системе воротной вены впечень, подвергаются активному метаболизму на 50-80% до поступления всистемный кровоток (эффект первого прохождения – «first-pass effect»).

Кпрепаратам«первогопрохождения»относятся:верапамил,лидокаин,альдостерон, метопролол, метоклопрамид, окспренолон, пропранолол и др. Упрепаратов этой подгруппы при абсорбции, приближающейся к 100%, низкаястепень биодоступности при приеме внутрь, что требует применения болеевысоких доз по сравнению с внутривенным введением. Однако, когда препарат,подвергающийся пресистемному метаболизму, имеет активный метаболит (илиметаболиты), не уступающий в эффективности ЛС, в увеличении дозы нетнеобходимости (верапамил, пропранолол). Эффект пресистемной элиминации также важен для превращения пролекарства в активное вещество в тех случаях, когдаактивное вещество химически неустойчиво или плохо всасывается из ЖКТ.Посколькулекарственныесредства1-ойподгруппыбыстроилегкометаболизируются в печени, печеночный клиренс их определяется величиной искоростью печеночного кровотока.

Емкость ферментных систем для 2-ой52подгруппы ЛС невелика, и, в результате, их печеночный клиренс зависит толькоот активности ферментов и степени связывания препаратов с белками крови.Кроме того, емкость ферментных систем не является постоянной и может,например, увеличиваться при нарастании дозылекарственногосредства[18,25,96]. В случае применения ЛС, которое под влиянием CYP3A4 метаболизируется до неактивных метаболитов, изменение активности CYP3A4приводит к определенным клиническим последствиям. При низкой активностиCYP3A4 замедляется биотрансформация ЛС, его концентрация повышается иможет выйти за пределы терапевтического диапазона, достигнув значений выше«максимальной безопасной», вследствие чего возможно развитие НЛР; в этомслучае необходимо применять ЛС в минимальной дозе или выбрать другое ЛС, неметаболизирующееся CYP3A4.

При высокой активности CYP3A4 ускоряетсябиотрансформация ЛС, его концентрация снижается и может выйти за пределытерапевтическогодиапазона,достигнувзначенийниже«минимальнойэффективной», что может привести книзкой эффективности ЛС или вообще к ееотсутствию; в этом случае необходимо применять ЛС в максимальной дозе иливыбрать другое ЛС, не метаболизирующееся CYP3A4. Если же, применяется ЛС,являющееся пролекарством и превращающееся под влиянием CYP3A4 вактивный метаболит, то его при низкой активности замедляется образованиеактивного метаболита, его концентрация снижается, что может привести к низкойэффективности ЛС или вообще к ее отсутствию, и тогда необходимо применятьЛС в максимальной дозе или выбрать другое ЛС, не метаболизирующеесяCYP3A4.

А при высокой активности CYP3A4, напротив, ускоряется образованиеактивного метаболита, повышается его концентрация, что может привести кразвитию НЛР; в этом случае необходимо применять ЛС в минимальной дозе иливыбрать другое ЛС, не метаболизирующееся CYP3A4. При этом оценкаактивности CYP3A4 может способствовать персонализированному выбору каксамого ЛС, так и режима его дозирования, что повысит эффективность ибезопасность фармакотерапии [14].53Глава 2.

Материалы и методы2.1.Клиническая характеристика пациентовРабота выполнена на кафедре клинической фармакологии и пропедевтикивнутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Протокол исследованиябыл одобрен этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Критерии включения в исследование: 1) пациенты с гипертоническойболезнью I-III ФК ХСН в возрасте от 45 до 75 лет обоего пола со стабильнымтечением заболевания не менее 3 месяцев; 2) скорость клубочковой фильтрации<30 мл/мин/1,73 м2; 3) подписанное информированное согласие.Критерии исключения из исследования: 1) инфаркт миокарда и/или ОНМК ванамнезе; 2) нестабильная стенокардия; 3) наличие врожденных пороков сердца;4) наличие легочного сердца; 5) A-V блокада 2-3 степени; 6) некорректируемыеэлектролитные нарушения (калий > 5,5или < 3,5 ммоль/л); 7) наличиесдавливающего перикардита; 8) наличие клинически значимых заболеванийпечени (включая повышение значений АЛТ и АСТ более чем в 3 раза от верхнихграниц нормы); 8) выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин); 9) наличиехронической почечной недостаточности; 10) наличие тяжелой неврологическойпатологии; 11) наличие рестриктивной гипертрофической кардиомиопатии; 12)психическое заболевание или недееспособность; 13) беременность или периодлактации; 14) отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству.Диагноз хронической сердечной недостаточности выставлялся в соответствиис рекомендаций Европейского общества кардиологов (Mc Murray JJ, AdamopoulosS, Anker S Detal.

ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure 2016).В исследование было включено 90 пациентов: 56 мужчин и 34 женщины(62,2% и 37,8% соответственно) в возрасте от 46 до 75 лет, средний возрастсоставил 61,5±8,3 года. Из них 30 пациентов с ХСН I ФК (1-я группа), 30пациентов с ХСН II ФК (2-я группа) и 30 пациентов с ХСН III ФК (3-я группа).54Пациенты распределялись согласно функциональным классам (ФК) хроническойсердечнойнедостаточностивсоответствиесуровнеммозговогонатрийуретического пептида (BNP), количеством баллов по Шкале оценкиклинического состояния больного ХСН (ШОКС) (в модификации Мареева В. Ю.)и 6-минутному тесту ходьбы (6МТХ).В первую группу вошли 30 пациентов I ФК, 20 мужчин (66,7%) и 10 женщин(33,3%) с гипертонической болезнью.

У 7 человек (23,3%) отмечалась I стадиязаболевания, у 23 человек (76,7%) – II стадия. У 15 человек (50%) наблюдалась 1ая степень заболевания, у 14 человек (46,7%) – 2-я степень, у 1 человека (3,3%) –3-я степень. У 7 человек (23,3%) отмечалась низкая степень риска заболевания, у13 человек (43,3%) – средняя, у 10 человек (33,3%) – высокая. Длительностьзаболевания у 5 человек (16,7%) составила менее 3 лет, у 23 человек (76,7%) – 3-5лет, у 2 человек (6,7%) – 5-7 лет (данные представлены в таблице 5).Во вторую группу вошли 30 пациентов II ФК, 17 мужчин (56,7%) и 13женщин (43,3%) с гипертонической болезнью. У 1 человек (3,3%) отмечалась Iстадия заболевания, у 24 человек (80%) – II стадия, у 5 человек (16,7%) – IIIстадия. У 13 человек (43,3%) наблюдалась 1-ая степень заболевания, у 15 человек(50%) – 2-я степень, у 2 человек (6,7%) – 3-я степень.

У 4 человек (13,3%)отмечалась средняя степень риска заболевания, у 26 человек (86,7%) – высокая.Длительность заболевания у 4 человек (13,3%) составила менее 3 лет, у 13человек (43,3%) – 3-5 лет, у 9 человек (30%) – 5-7 лет, у 4 человек (13,3%) – более7 лет (данные представлены в таблице 5).В третью группу вошли 30 пациентов III ФК, 19 мужчин (63,3%) и 11 женщин(36,67%) с гипертонической болезнью. У 2-х человек (6,7%) отмечалась I стадиязаболевания, у 18 человек (60%) – II стадия, у 10 человек (33,3%) – III стадия. У10 человек (33,3%) наблюдалась 1-ая степень заболевания, у 12 человек (40%) – 2я степень, у 8 человек (26,7%) – 3-я степень.

У 27 человек (90%) отмечаласьвысокая степень риска заболевания, у3 человека (10%) – очень высокая.Длительность заболевания у 5 человек (16,7%) составила от 3 до 5 лет, у 1055человек (33,3%) – от 5 до 7 лет, у 13 человек (43,3%) – более 7 лет (данныепредставлены в таблице 5).Таблица 5Характеристика пациентов по основному заболеваниюХарактеристикаКлассы ХСН (количество человек, %)пациентовI ФК (n=30)II ФК (n=30)III ФК (n=30)Артериальная гипертензия (степень)1-ая степень15 (50%)13 (43,3%)10 (33,3%)2-ая степень14 (46,7%)15 (50%)12 (40%)3-я степень1 (3,3%)2 (6,7%)8 (26,7%)Артериальная гипертензия (стадии)I стадия7 (23,3%)1 (3,3%)2 (6,7%)II стадия23 (76,7%)24 (80%)18 (60%)III стадия0 (0%)5 (16,7%)10 (33,3%)Артериальная гипертензия (степень риска)Низкий риск7 (23,3%)0 (0%)0 (0%)Средний риск13 (43,3%)4 (13,3%)0 (0%)Высокий риск10 (33,3%)26 (86,7%)27 (90%)Оченьвысокий 0 (0%)0 (0%)3 (10%)рискДлительность артериальной гипертензии (количество лет)менее 3 лет5 (16,7%)4 (13,3%)0 (0%)3-5 лет23 (76,7%)13 (43,3%)5 (16,7%)5-7 лет2 (6,7%)9 (30%)10 (33,3%)более 7 лет0 (0%)4 (13,3%)13 (43,3%)Средний возраст пациентов в первой группе составил 56,6±8,3 лет.