Автореферат (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией), страница 5

Herfs, J. Somja, B.E. Howitt (2015) с целью оценки частоты и особенностейрецидивирования неопластического процесса ШМ провели ИГХисследование у131 пациенток после процедуры эксцизии. Авторы выявили, что рецидивирование CIN,кроме характера проведенной эксцизии и состояния зоны трансформации, в большейстепени зависело от варианта р16 иммунофенотипа.РезультатыхирургическогомногочисленныхлеченияCINисследованийследуетбытьсвидетельствуют,настороженнымчтокакпослевпланерецидивирования неопластического процесса, так и в отношении возникновенияинвазивной карциномы [Park J.Y. et al., 2007; Prato B. et al., 2008].Риск резидуальной/рецидивной болезни после хирургического лечения CINсоставляет 3–29% и проявляется преимущественно в течение первых двух лет послеоперации [Soutter W.P., 1997; Flannely G., 2001]. Вместе с тем отсутствие атипичныхклеток в краях удаленной ткани не исключает повторного развития неопластическогопроцесса, хотя известны наблюдения спонтанной регрессии очагов CIN в окружноститкани после эксцизии.Рецидивы, как правило, возникают в течение первых 2 лет после операции[Подзолкова Н.М., 2011; Минкина Г.Н., Калинина В.С., 2011; Роговская С.И., 2014].Следует иметь ввиду, что патологический процесс может локализоваться вне зонытрансформации и, соответственно, бытьпричинойрецидивированияболезни.Согласно мнению С.И.

Роговской (2014), у женщин, лечившихся от CIN, имеет место20пятикратно высокий риск инвазивного процесса, поэтому считается целесообразнымнаблюдение женщин после лечения CIN в течение 10 лет.Согласно данным литературы, после эксцизии шейки матки (петлевой иликонизационной), проводимой в связи с СIN, в 5–53% случаев в краях резекцииобнаруживаются атипичные клетки [Cox J.T., 2002; Минкина Г.Н., Манухин И.Б., 2009;Калинина В.С., 2011; Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., 2012; Подзолкова Н.М., 2013;Роговская С.И., 2016]. Резидуальная болезнь не проявляется примерно у половиныбольных, у которых в краях резецированной ткани имеет место неопластическийпроцесс, так как атипические изменения могут спонтанно регрессировать [Flannely G.,2001; Paraskevaidis E., 2004]. Однако важно отметить, что отсутствие атипичных клетокв краях удаленной ткани не исключает резидуальную болезнь.В то же время существующая в настоящее время дальнейшая тактика ведения итерапии при выявлении CIN II или CIN III в краях резецированной ткани различна: отнаблюдения с применением ВПЧ-тестирования и цитологического контроля доповторной эксцизии и даже гистерэктомии [Nuovo J., 2000; Wright T.C.Jr., 2004; JordanJ., 2008].Результаты наших исследований могут внести определенный вклад в решениевопросов, связанных с тактикой ведения и лечения у больных c СIN I, а также в случаяхCIN I–III в крае резекции.

В частности, при выявлении высокого риска при СIN Iследует рассмотреть возможность проведения эксцизии ШМ, а при обнаруженномнизкомрискедопустиматактикадальнейшегонаблюденияс применениемцитологического контроля и ВПЧ-тестирования c типированием. В случае остаточногоCIN в резецированных краях и при определении высокого риска предпочтение следуетотдавать повторной эксцизии, а в ряде случаев рассмотреть целесообразностьпроведения гистерэктомии. При выявленномнизкомриске рецидивированияпатологического процесса у женщин с остаточным CIN в резецированных краяхдопустима тактика наблюдения.Результатынашихисследованийтакжеподтвердилицелесообразностьиперспективность разработки направления таргетной (целевой, направленной) терапиипри неопластическом процессе ШМ, заключающейся в применении ингибиторов21гистондеацетилазы.

Согласно мнению многих исследователей, ингибиторы гистоновойдеацетилазы (iHDACs)представляютсобойновыйкласс таргетных препаратовпротив рака, в том числе рака шейки матки [Chavez-Blanco A., Segura-Pacheco B., 2005;Lin Z., Bazzaro M., 2009; Borutinskaite V.V., Magnusson K.E., 2012].В заключении следует отметить, что полученные результаты работы создаютосновудляреализацииперсонализированнойстратегиипрогнозированияипрофилактики РШМ путем междисциплинарного подхода с использованием данныхклиники,морфологическихисследованийирезультатовэпигенетическихисследований.Выводы1.

Наиболееклиническиистатистическизначимымифакторами риска (постепени значимости) прогрессирования патологического процесса, ассоциированного сВПЧ, и риска развития злокачественной трансформации шейки матки являются (смаксимально высоким ОР >1 и с нижней границей 95% ДИ >1): вирусная нагрузка ВПЧвысокого онкогенного риска более 105 геномных эквивалентов; персистенция ВПЧвысокого онкогенного риска; ранее морфологически верифицированная CIN; микстинфекции, передаваемые половым путем (3 и более); рецидивирующий бактериальныйвагиноз; травматические повреждения шейки матки (послеродовые, постабортные);возраст более 40 лет; раннее начало регулярной половой жизни (до 18 лет) безприменения барьерных методов контрацепции; более 7 половых партнеров (с моментасексуального дебюта); одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ высокогоонкогенного риска; хронический цервицит; наследственная отягощенность ракоморгановрепродуктивнойсистемы;наследственнаяотягощенностьобщимионкологическими заболеваниями; сочетание миомы матки с аденомиозом и/илигиперпластическим процессом эндометрия; табакокурение.2.

Показатели экспрессийряду от доброкачественныхгистондеацетилаз (HDAC1, HDAC2) возрастают впроцессовшейкиматкидоцервикальнойинтраэпителиальной неоплазии тяжелой степени, что свидетельствует о вовлеченностиацетилирования гистонов в прогрессировании ВПЧ-ассоциированного патологическогопроцесса и злокачественной трансформации шейки матки.223. УровниэкспрессийДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT 2), атакжемаркеров пролиферации (Ki-67, р-53) характеризуются увеличением их показателей,достигающихмаксимальногозначенияприцервикальнойинтраэпителиальнойнеоплазии тяжелой степени.4. Сочетанноеопределениеклиническихимолекулярно-биологическихособенностей с использованием многофакторного анализа методом бинарнойлогистической регрессии позволило разработать способ определения степени рискапрогрессированияпатологическогопроцесса,ассоциированногосВПЧ,излокачественной трансформации шейки матки, и научно обоснованно сформироватьгруппы пациенток низкой и высокой степени онкологического риска.

Частотарецидивирующих цервикальных интраэпителиальных неоплазий характеризуетсясильной корреляционной зависимостью со степенью возрастания выраженностинеопластического процесса, а больные с рецидивирующими CIN после остаточнойнеоплазии в крае резекции относятся к группе высокого риска по прогрессированиюпредракового процесса и злокачественной трансформации шейки матки.Практические рекомендацииДля осуществления индивидуального (персонализированного) подхода призаболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией,целесообразно проведение комплексного клинического обследования с определениемэпигенетическихособенностей,нарядусоценкойклинико-анамнестическихпоказателей, и в итоге с определением групп повышенного или пониженногоонкологического риска.Тактика ведения и лечения у больных с CIN, в частности при CIN I, а такжев случаях CIN в крае резекции должна базироваться на определении степени рискапрогрессирования патологических процессов, ассоциированных с папилломавируснойинфекцией, и развития злокачественной трансформации шейки матки.У пациенток с CIN I при определении высокой степени риска злокачественнойтрансформации (p>0,5) тактика ведения должна базироваться на проведении болеерадикальных подходов (эксцизия).23В случаях остаточного СIN в краях резекции после проведенной эксцизии иопределения высокой степени риска злокачественной трансформации (p>0,5) тактикаведения должна базироваться на проведении повторной эксцизии.Новым и перспективным направлением практической реализации эффективнойпрофилактикиракапапилломавируснойшейкиматкиинфекцией,приявляетсязаболеваниях,поискиассоциированныхразработкаспрепаратов,ингибирующих гистон-деацетилазу.Cписок работ, опубликованных по теме диссертации:1.

Евтина И.П., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Кадырова А.Э., Карпов Д.В. и др.Современные аспекты патогенеза доброкачественных и предраковых заболеваний шейкиматки (обзор литературы) // Medline.ru (http://www.medline.ru/public/art/tom12/art36.html) –2011. – Т. 12. – С. 431–447.2. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Кадырова А.Э. Бактериальный вагиноз: особенностиэтиопатогенеза,клиники,диагностики,леченияипрофилактики//Эффективнаяфармакотерапия.