Автореферат (Клинико-патогенетические особенности патологических процессов шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией)

На правах рукописиКадырова Айзада ЭркинбаевнаКлинико-патогенетические особенности патологическихпроцессов шейки матки, ассоциированных с папилломавируснойинфекцией14.01.01 – акушерство и гинекологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2017Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор медицинских наук,профессорУнанян Ара ЛеонидовичОфициальные оппоненты:Прилепская ВераНиколаевна – доктор медицинских наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства,гинекологии и перинатологии имени академика В.И.

Кулакова» Министерстваздравоохранения Российской Федерации, заместитель директора по научной работе,руководитель научно-поликлинического отделенияМинкина ГалинаНиколаевна – доктор медицинских наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Московский государственный медико-стоматологический университетимени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,кафедра акушерства и гинекологии, профессор кафедрыВедущая организация – Государственное бюджетное учреждение здравоохраненияМосковской области «Московский областной научно-исследовательский институтакушерства и гинекологии» (ГБУЗ МО МОНИИАГ)Защита состоится «______» ___________________2017 г.

в ______ часовна заседании диссертационного совета Д 208.040.03. при ФГАОУ ВО Первый МГМУим.И.М.СеченоваМинздраваРоссии(СеченовскийУниверситет)по адресу (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г. Москва, Зубовский бул., д. 37/1 и на сайте организации https://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «___» _____________ 2017 годаУченый секретарьдиссертационного совета,доктор медицинских наук,профессорШулутко Александр Михайлович2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темыЗаболевания шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека(ВПЧ), являютсяактуальной проблемой современного акушерства и гинекологии,прежде всего ввиду высокой частоты встречаемости и возможности развитияпредраковых процессов и рака шейки матки (РШМ) [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И.,2011; Прилепская В.Н., 2011; Сидорова И.С., 2012; Ищенко А.И.

2013, Макацария А.Д.,2014; Радзинский В.Е., 2012; Подзолкова Н.М., 2014; Минкина Г.Н., 2014; РоговскаяС.И., 2015].Значительное место в структуре заболеваний шейки матки (ШМ), ассоциированныхс ВПЧ, занимают цервикальныеинтраэпителиальныенеоплазии (CIN), которыенередко приводят к развитию РШМ [Прилепская В.Н., 2008; Ищенко А.И., Зуев В.М.,2009; Короленкова Л.И., 2014]. Существующая в настоящее время тактика ведения илечения при выявлении CIN различна: от наблюдения с применением ВПЧтестирования и цитологического контроля до эксцизии, носящей в ряде случаевповторный характер, и даже гистерэктомии [Минкина Г.Н., 2012; Роговская С.И.,2016]. В то же время причина столь разной тактики ведения не всегда однозначна инуждается в патогенетическом обосновании с целью выявления наиболее эффективныхподходов в лечении женщин репродуктивного возраста.Требующим особого внимания фактором в тактике ведения женщин с CINявляется возможность развития резидуальной/рецидивной болезни [Ulrich D., 2012; WuJ., 2015; Jin J., 2015; Ayhan A., 2016].

Резидуальная/рецидивная болезнь выявляется, какправило, у больных, имеющихнеопластическийпроцесс в краях резецированнойткани.В настоящее время существующие методы прогнозирования прогрессированияостаточного неопластического процесса, вплоть до его злокачественной трансформации,недостаточно эффективны, в связи счемпринципыформирования группповышенного онкологического риска требуют дальнейшей разработки.В последнее время значимую роль в процессе канцерогенеза играют эпигенетические3изменения [Banno K. еt al., 2012; Barrow T.M., Michels K.B., 2014; Huo J.S.

et al., 2014].Одним из основных эпигенетических событий, необходимых для развития опухоли,является ацетилирование гистонов и метилирование генов-супрессоров опухолевогороста,которыепредставляют собой наиболее ранние события в процессеканцерогенеза [Сидорова И.С., Залетаев Д.В., Унанян А.Л.,2011; Киселев В.И., МуйжнекЕ.Л., 2014]. Однако выявление их клинического значения и особенностей в генезепрогрессирования патологических процессов ШМ требуют дальнейших исследованийввиду недостаточного количества работ в данном направлении.Цель исследования: определить клиническое значение эпигенетических маркеровупациентокрепродуктивноговозрастапризаболеванияхшейкиматки,факторырискаассоциированных с папилломавирусной инфекцией.Задачи исследования:1.

Выявитьнаиболеезначимыеклинико-анамнестическиепрогрессирования патологических процессов, ассоциированных с папилломавируснойинфекцией, и развития злокачественной трансформации шейки матки у женщинрепродуктивного возраста по мере их важности с учетом статистического анализа.2. Изучить роль и особенностиацетилирования гистонов при заболеванияхшейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, на основаниииммуногистохимическиххарактеристикэкспрессийгистондеацетилаз (HDAC 1,HDAC 2) – от доброкачественных до неопластических процессов шейки матки.3. Оценить иммуногистохимические уровни экспрессий ДНК-метилтрансфераз(DNMT1, DNMT 2) и маркера пролиферации (Ki-67) и р-53 при заболеваниях шейкиматки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.4.

Разработать патогенетически обоснованный подход к формированию группповышенного онкологического риска на основании анализа и сопоставленияклинических и эпигенетических показателей при заболеваниях шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.4Научная новизнаПолученныерезультатыпредставленияоролиисследованияпозволяютрасширитьэпигенетическихизмененийпритеоретическиезаболеванияхШМ,ассоциированных с ВПЧ.Выявлены особенности эпигенетических нарушений у пациенток репродуктивноговозрастаспатологическимипроцессамиШМ,ассоциированнымис ВПЧ:доброкачественные заболевания; СIN I; CIN II; CIN III; инвазивный плоскоклеточныйРШМ.Установлены факторы риска и определена их значимость в развитии злокачественнойтрансформации ШМ на основании статистического анализа клинико-анамнестическихи эпигенетических показателей.Разработан индивидуальный (персонализированный) способ определения рисказлокачественной трансформации ШМ (низкий, высокий) на основании выявленныхклиническихипатологическогоэпигенетическихпроцессадифференцированногофакторов,ШМ,подходачтоквовлеченныхсоздаеттактикевосновуведенияпрогрессированиедляприосуществлениязаболеванияхШМ,ассоциированных с ВПЧ.Практическая значимость работыВ результате проведенной работы установлена прогностическая значимостьэпигенетических изменений при патологических процессах ШМ, ассоциированныхс ВПЧ.Выявленные клинико-эпигенетические факторы риска развития злокачественныхновообразованийассоциированнымиШМупациентокпатологическимирепродуктивногопроцессамивозрастаявилисьсвирус-основаниемдляформирования групп повышенной онкологической настороженности, что можетпослужить основой для дифференцированного подхода к тактике ведения больных.Обнаруженные особенности ацетилирования гистонов и метилирования припатологических процессах ШМ открывают перспективы для разработки новыхпрактических подходов к патогенетической профилактике РШМ, заключающихся в5разработкеиприменениипрепаратов,способствующихдеметилированиюиингибированию деацетилирования.Основные положения диссертации, выносимые на защиту:1.

Анализ клинико-анамнестических и статистических данных при заболеванияхШМ, ассоциированных с ВПЧ, в репродуктивном возрасте позволяет выявлятьклинически значимые факторы риска прогрессирования патологического процесса излокачественной трансформации шейки матки, связанные с особенностями теченияВПЧ-инфекции (персистенция, вирусная нагрузка, сочетанные варианты ВПЧ),наличием сопутствующих аномальных процессов, а также наследственными иповеденческими факторами.2.

Частотаипоказателиацетилирования,метилированияипролиферациипри заболеваниях шейки маки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией,характеризуются прогрессирующим возрастанием их цифровых значений по мереувеличениястепенитяжестипредраковогопроцессашейкиматки,вплотьдо злокачественной трансформации. В ходе канцерогенеза рака шейки матки,ассоциированного с ВПЧ, задействованы эпигенетические механизмы и компенсаторноприспособительные реакции, направленные на деацетилирование и деметилирование,срыв этих приспособительных реакций может привести к прогрессированиюпредракового процесса и развитию рака шейки матки.3.Сочетанныйанализвыявленныхклинико-эпигенетическихособенностейпатологических процессов шейки матки у пациенток репродуктивного возрастапозволяет определять группу повышенного онкологического риска среди больныхс заболеваниями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, создавая основу дляреализации дифференцированного подхода к тактике ведения данной категориипациенток.Личный вклад автора.