Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 11

Предложенныймеханизм включает атаку иона нитрозония по α-атому углерода фуранового цикла и образование оксима, который либо перегруппировывается в лактам CDLII, либо подвергаетсягидролизу и гидратации, что ведет к лактону CDLI.Схема 1.179Эта реакция, однако, может быть важным направлением метаболизма фуран-содержащих соединений. Например, она может отвечать за некоторые физиологические эффекты кафестола, пентациклического кауранового дитерпена, найденного в кофейных зёрнахи напитке и проявляющего гиперлипидемические, противовоспалительные, антиоксидантные свойства, блокирующего NO синтазу и проявляющего другие виды биологической активности. Было показано, что у пациентов, диета которых содержала повышенный уровень нитритов, кафестол CDLIV может подвергаться нитрозированию с образованиемгидроксипирролидинона CDLV (схема 1.180) [188].Схема 1.180Известно, что нитрены также могут проявлять электрофильные свойства и атаковать ароматические соединения.

Впервые синтез производных индола в результате атакинитрена на фурановый цикл был описан Джонсом и МакКинли. При нагревании (2-нитрофенил)дифурилметанов CDLVI c триэтилфосфитом они с невысокими выходами получили фуро[3,2-c]карбазолы CDLVII (схема 1.181) [189,190]. Нужно отметить, что нитренатакует именно α-положение фуранового цикла, хотя оно уже содержит заместитель; атака по β-положению с образованием фурохинолинов CDLVIII не происходит.83Схема 1.181Для объяснения полученных результатов авторы предложили механизм, показанный насхеме 1.182.

Атака нитрена по α-положению фурана даёт интермедиат CDLX (или соответствующий 1,3-цвиттер-ион), который превращается в 3H-индол CDLXI, изомерныйCDXXXI. Присоединение по Михаэлю к ненасыщенному кетону триэтилфосфита, миграция этильной группы и последующая электроциклическая реакция дают CDLXIV, ароматизация которого завершает образование CDLVII.Схема 1.182Образование β-индолил-α,β-ненасыщенного кетона в качестве интермедиата былопредложено также для превращения 2-(2-азидобензил)фурана CDLXV в пиридо[1,2-a]индолдион CDLXIX (схема 1.183) [191]. Предполагается, что нитрен, образующийся притермолизе CDLXV, также атакует α-положение фурана, а раскрытие цикла в CDLXVIIдаёт ненасыщенный кетоэфир CDLXVIII, который подвергается внутримолекулярнойциклизации в результате атаки нуклеофильного атома азота по сложноэфирной группе.84Схема 1.183При фотолизе CDLXV в EtOH также было выделено соединение CDLXIX, причёмс тем же выходом, однако кроме него были получены ещё три продукта (схема 1.184).Схема 1.184851.6.

Катализируемые переходными металлами рециклизации фуранов в индолыХашми с сотрудниками описали катализируемое комплексом золота(I) превращение N-арилэтинил-N-(2-фурилэтил)сульфамидов CDLXXIII в 2,3-дигидробензо[f]индолыCDLXXIV (схема 1.185) [192].Схема 1.185Были получены также гетарен-аннелированные 2,3-дигидроиндолы (рис.

1.3).Рис. 1.3. Гетарен-аннелированные индолины, полученные из сульфамидов CDLXXIIIНеожиданно оказалось, что 5-незамещённые фураны стабильны при условиях, использованных для осуществления данного превращения. Кроме того, индолины не образуются, если в реакцию вводить субстраты с электрон-обеднёнными ароматическими групппами. Замещение ароматического заместителя алкильной группой также препятствуетосуществлению этой реакции; в этом случае выделялись только продукты гидратациитройной связи СС. Основываясь на полученных данных, для данной рециклизации былпредложен механизм, показанный на схеме 1.186.86Схема 1.186Изменение катализатора на AuCl3 позволяет осуществить рециклизацию аналогичного фурана CDLXXV, не содержащего ароматического заместителя при алкинильномфрагменте.

В этом случае в образовании индольного скелета CDLXXVI принимают участие не два, а все четыре атома углерода фуранового цикла (схема 1.187) [193].Схема 1.187Другой подход к индолам на основе катализируемой комплексами палладия рециклизации производных фурана был разработан Эль Каимом с соавторами. Они показали,что нагревание N-фурфуриланилинов CDLXXVII с основанием и PdCl2(PPh3)2 приводит ких превращению в 3-(2-ацилвинил)индолы CDLXXVIII в результате реакции, родственной кросс-сочетанию по Хеку (схема 1.188) [194].Схема 1.188В реакцию могут вступать соединения, содержащие широкое разнообразие функциональных групп. В частности, амиды N-арил-N-фурфурил--аминокислот CDLXXIX с87хорошими выходами превращали в соответствующие индолы CDLXXX (схема 1.189).Схема 1.189Чуть позже Йин с соавторами показали, что использование в качестве катализатораPd(PPh3)4, а в качестве основания K2CO3 позволяет увеличить выход индолов даже при использовании арилбромидов (схема 1.190) [195].Схема 1.190881.7.

Прочие реакции превращения фуранов в индолыГангули с сотрудниками изучили инициированную Bu3SnH радикальную циклизацию N-(2-бромофенил)-N-метилфуран-3-карбоксамида CDLXXXIII и обнаружили, чтопродуктом её является спирофуро[3,3]оксиндол CDLXXXIV, который был выделен с выходом 59% (схема 1.191) [196]. Нужно отметить, что поведение фурана CDLXXXIII отличается от поведения соответствующих бензамидов, для которых первоначально образующиеся спиросоединения подвергались изомеризации в хинолоны.Схема 1.191Болдуин с сотрудниками осуществили родственную радикальную циклизацию N(2-бромофенил)бензофуран-2-карбоксамидов CDLXXXV и получили спиробензофуран[2,3]оксиндолы CDLXXXVI (схема 1.192) [197].Схема 1.192Недавно Вассиликоджианнакис и соавторы разработали инициируемое синглетнымкислородом превращение фуранов в бициклические лактамы Майера.

Так, при взаимодействии в этих условиях (R)-ментофурана CDL с фенилглицинолом CDLXXXVII с выходом80% был получен октагидроиндол CDLXXXIX. Было показано, что можно выделить также промежуточный продукт CDLXXXVIII (схема 1.193) [198].89Схема 1.193В аналогичной реакции CDL с фенетиламином был получен гексагидроиндолCDXCI, продукт изомеризации первоначально образующегося CDXC (схема 1.194) [199].Схема 1.194Использование диметоксифенильной группы вместо фенильной позволяет осуществить вторичную циклизацию за счёт её атаки N-ацилиминиевым ионом (схема 1.195).Схема 1.195При использовании в этой реакции триптамина образуется индолокарболинCDXCIV (схема 1.196).90Схема 1.196Данный подход использовался для one pot синтеза тетрациклического скелета алкалоидов семейства Erythrina из 4-(2-фурил)бутаналя СDXCV (схема 1.197) и производныхбензо[de]пирроло[1,2-j]хинолина из 3-(2-фурил)пропаналя D (схема 1.198) [200].Схема 1.197Схема 1.198Аналогичное превращение 2-амино-3-циано-4,5,6,7-тетрагидрофурана DIV осуществляли его облучением в присутствии воздуха.

В зависимости от условий обработки первоначального продукта DV был получен 3-циано-7а-этокси-4,5,6,7-тетрагидрооксиндолDVI или 3-циано-5,6-дигидроиндол-2(4Н)-он DVII (схема 1.199) [201].91Схема 1.199Показано, что в кислых условиях 4-аминобензофураны DIX количественно изомеризуется в 4-гидроксииндолы DX. Изомеризация протекает с равной эффективностью вразных условиях (конц. HCl, ледяная уксусная кислота, трифторуксусная кислота, HClO4 вуксусной кислоте), но использование конц.

H2SO4 приводит к значительному разложениюпродукта, а разбавленные кислоты, даже 6 М HCl и 70% HClO4 оказались неэффективны.Реакция протекает только для бензофуранов, содержащих заместитель при атоме С(2), вто время как 2-незамещённые бензофураны в этих условиях остаются неизменными. Исходный 4-аминобензофуран может быть легко синтезирован из соответствующего 4-нитробензофурана DVIII каталитическим гидрированием. Напротив, попытка восстановленияDVIII хлоридом олова(II) приводит сразу к 4-гидроксииндолу DX (схема 1.200) [202].Схема 1.200Таким образом, к настоящему времени разработано довольно много методов превращения производных фурана в производные индолы. Они используют способность фуранов выступать в качестве нуклеофилов и электрофилов, вступать в реакции циклоприсоединения как 2π- и как 4π-компонента и т.д. Тем не менее, поиски новых методов превращения фуранов в индолы и другие азот-содержащие гетероциклические соединения попрежнему представляют не только большой теоретический, но и огромный практическийинтерес, особенно в связи с поисками высокоэффективных путей переработки биомассы вразличные ценные продукты и полупродукты тонкого органического синтеза.922.

Синтез азагетероциклов реакциями рециклизациифурана в условиях кислотного катализа(Обсуждение результатов)Из обзора литературы по превращению фуранов в азагетероциклы на примереединственного класса этих соединений – индолов – видно, что в этих реакциях фуран способен выступать как нуклеофил, электрофил, эквивалент 1,4-дикетона, 1,3-диена, эфираенола и т.д. При этом важным свойством фурана является способность проявлять разныетипы реакционной способности в качественно идентичных условиях.

Так, фураны реагируют как нуклеофилы с электрофильными реагентами, генерируемыми при действии кислот. В то же время, при действии водных растворов кислот фураны подвергаются протолитическому раскрытию в 1,4-дикетоны. Кроме того, протонирование кислотой фуранового цикла или фрагмента фурфурилового спирта приводит к образованию катионов, способных вступать в реакции с различными нуклеофилами, причём эти реакции нередко сопровождаются изомеризацией углеродного скелета. Такое многообразие поведения фуранов в присутствии кислот определяет возможность одновременного образования большого количества разнообразных продуктов, а также приводит к осмолению реакционнойсмеси, что создало устойчивое мнение о невозможности использования фуранов в кислойсреде вследствие их ацидофобности.

Однако все эти направления реакционной способности фурана могут быть использованы для эффективного получения ценных продуктовпри условии правильного выбора партнёров реакции и условий для её проведения.Данная работа посвящена разработке методов синтеза различных азотсодержащихгетероциклических соединений – моно-, би- и полициклических; содержащих один илинесколько атомов азота – на основе катализируемых кислотами реакций рециклизациипроизводных фурана.

Значительное внимание уделяется методам получения различныхиндолов, так как индолы относятся к наиболее привилегированным структурам вследствие огромного разнообразия типов физиологической активности, проявляемой этими гетероциклическими соединениями, и широкого распространения в природе [например,203–212]. К настоящему времени разработано множество различных методов синтеза индолов, которые суммированы в ряде монографий и обзоров [213–224]. Тем не менее, учитывая важность индолов, поиск новых эффективных методов синтеза этого класса соединений остаётся важной и актуальной проблемой.Кроме индолов, в данной работе были получены также их аннелированные производные (индоло[3,2-c]хинолины, фуро[2,3:3,4]циклогепта[1,2-b]индолы) и представителидругих классов азотсодержащих гетероциклических соединений – пирролы, пирроло[1,293a]пиразины, пирроло[1,2-a][1,4]диазепины, в том числе бензаннелированные и аннелированные с другими гетероциклами, хинолины, пиридазино[1,6-b]изохинолины, а такжеизокумарины и фуро[2,3:3,4]циклогепта[1,2-c]изокумарины.Использование в качестве исходных соединений для синтеза азагетероциклов производных фурана, легко получаемых из фурфурола, являющегося одной из «молекулярных платформ», получаемых при переработке биомассы, представляет большой практический интерес, поскольку: 1) позволяет сразу получать полизамещённые азагетероциклы,в том числе содержащие функции, которые можно использовать для дальнейшей модификации полученных соединений; 2) обеспечивает невысокую себестоимость синтезируемыхазотсодержащих гетероциклов; 3) расширяет возможности использования биомассы дляполучения разнообразных продуктов тонкого органического синтеза.942.1.