Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 7

Реакция неэффективна для NH-производных индола, например, CCCIII, но если с индольным атомом азота связан электроноакцепторный заместитель (CCCIV), термолиз такого субстратадает производные индоло[3,2-d]индола CCCV (схема 1.118) [127].Схема 1.118Как и в процессах, обсуждавшихся выше, эффективность реакции повышается, если связка между фрагментами индола и аминофурана содержит sp2 атом углерода. Так,термолиз N-[2-(3-индолил)этил]-N-фурилкарбамата CCCVIa даёт индоло[3,2-d]индолCCCVIIa с выходом 30%, в то время как в случае N-(3-индолил)-N-фурилацетамидов вы53ходы CCCVII достигают 91% (схема 1.119) [128].

При этом на атоме азота должна находиться дополнительно алкильная группа, что обеспечивает преобладание s-транс конформации амидной группы, необходимой для протекания реакции Дильса-Альдера. Напротив,NH-амиды существуют в неактивной s-цис конформации. Попытка провести реакцию[4+2]-циклоприсоединения для N-Boc производного (X = O, R2 = Ac) также была неудачной: единственным выделенным продуктом было соответствующее NH-производное.Схема 1.119Эта реакция является важным методом синтеза различных алкалоидов и их неприродных аналогов, так как циклоаддукты CCCV и CCCVII содержат тетрациклическоеABCE ядро индольных алкалоидов семейств Strychnos и Aspidosperma.

Падва с соавторами продемонстрировали ценность данного подхода использованием его в полном синтезе()-стрихнопивотина, ()-тубифолидина, ()-вальпарицина и ()-стрихнина.Синтез ()-стрихнопивотина и ()-тубифолидина был основан на использовании катализируемой комплексами палладия внутримолекулярной реакции Бонджо-Соле между2-иодо-2-бутенильным фрагментом и енолят-ионом [129,130]. N-Незамещённый амидCCCVIf алкилировали (Z)-1-бромо-2-иодо-2-бутеном; продукт нагревали до 200 C дляосуществления внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера. Енамидный фрагмент вциклоаддукте СССVIII восстанавливали (предварительно защитив кето-группу в виде кеталя CCCIX), получая кетон CCCXI. Однако попытка осуществить реакцию БонджоСоле с полученным индолоиндолом CCCXI вместо целевого соединения привела к другому пентациклу CCCXII, выделенному с выходом 35% (схема 1.120).

Этот результат можно объяснить тем, что циклизация протекает только после двойной 1,3-миграции ацетильной группы: сначала от атома азота к атому кислорода, а затем к енольному атому углерода [131].54Схема 1.120Для решения этой проблемы авторы разработали альтернативный подход (схема1.121). Термолизом N-(2-метилбензил)амида CCCXIII получали индоло[3,2-d]индолдионCCCXIV, восстановление которого даёт спирт CCCXV. Защитную 2-метилбензильнуюгруппу на атоме азота заменяли на (Z)-2-иодо-2-бутенильный фрагмент (CCCXVI).

Индольный атом азота в CCCXVI защищали легко удаляемой диметоксибензильной групппой; последующее окисление спиртовой группы привело к кетону CCCXVII. Этот кетонуспешно вступает в циклизацию Бонджо-Соле, образуя пентациклическое соединениеCCCXVIII. Снятие диметоксибензильной защиты и ацилирование индольного атома азота завершало синтез ()-стрихнопивотина. Восстановлением кето-группы в CCCXVIII поКижнеру-Вольфу был получен пентацикл CCCXIX, который превратили в ()-тубифолидин гидрированием связи С=С, сопровождающимся снятием защиты с атома азота в результате гидрогенолиза [131].Метиленирование интермедиата CCCXVIII использовали для его превращения вдиен CCCXX, который превращали в ()-вальпарицин.

Для этого с помощью кислотнойобработки с CCCXX снимали диметоксибензильную защиту, после чего окисляли связь55Схема 1.121С–N в CCCXXI действием CuBr2/t-BuONa. Однако, при использовании этой последовательности реакций вальпарицин был получен в виде смеси с CCCXXI (схема 1.122) [131].Схема 1.122Эта методология была использована также для синтеза ()-стрихнина. Для этого изсоединения CCCXXII, NH-аналога CCCXV, получили [4-(метоксиметокси)-2-иодобут-2енил]амин CCCXXIV, который превращали в пентациклический кетон CCCXXVI, используя ту же последовательность стадий, что была применена в синтезе ()-стрихнопиво56тина и ()-тубифолидина при превращении CCCXVI в CCCXVIII.

С помощью реакцииВиттига из CCCXXVI синтезировали метоксиметиленовое производное CCCXXVII, который при действии HCl превращали в альдегид Уиланда-Гумлиха CCCXXVIII. Реакцияпоследнего с малоновой кислотой завершила синтез ()-стрихнина (схема 1.123) [87,131].Схема 1.123Использование вместо индольного фрагмента бензофуранового аналога позволяетсинтезировать бензофуро[3,2-d]индолы, которые могут выступать как предшественники всинтезе соединений со скелетом алкалоидов ряда морфина. Так, термолизом амидаСССXXIX был получен бензофуро[3,2-d]индол CCCXXX (схема 1.124) [132]. Нужно отметить, что эта реакция протекает с более низким выходом, чем внутримолекулярное[4+2]-циклоприсоединение соответствующего N-ацетилиндола CCCXIII.Схема 1.12457Трост и МакДугалл разработали метод синтеза скелета велвитиндолинона из 2-амидофуранов (схема 1.125) [133]. Реакцией этил-5-аминофуранкарбоксилата СLXXXIV с 5метоксициклогепта-1,3,5-триенкарбонилхлоридомCCCXXXIониполучилиамидCCCXXXII, алкилировали его метилиодидом с образованием соединения CCCXXXIII,которое окисляли бромом в тропон CCCXXXIV.

Катализируемое палладием асимметрическое [6+3]-циклоприсоединение тропона с аллилсиланом CCCXXXV, выступающим вкачестве синтетического эквивалента цианотриметиленметана, приводит к бициклическому карбониламиду CCCXXXVI, выделенному с выходом 60% и энантиомерным избытком 94%. При действии основания CCCXXXVI изомеризуется в ненасыщенный нитрилCCCXXXVII, термолиз которого даёт продукт внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения CCCXXXVIII.

При дегидратации последнего образуется CCCXXXIX, имеющий скелет велвитиндолинона.Схема 1.125Использование N-Boc аналога CCCXL позволило получить соединение CCCXLIIсо скелетом велвитиндолинона, незамещённое по атому азота (схема 1.126).58Схема 1.126Производные N-аллилфурфуриламина вступают во внутримолекулярную реакциюДильса-Альдера с образованием производных изоиндола. Однако использование N-фурфурил-N-(циклогекс-1-енил)карбаматов CCCXLIII позволяет получать, хотя и с низкимивыходами, производные бензо[cd]индола СССXLIV, содержащие как изоиндольный, таки индольный фрагмент (схема 1.127) [134].Схема 1.127Аналогично, N-фурфурил-N-(циклогекс-2-енил)-п-толуидин CCCXLVI превращали в родственный тетрацикл CCCXLVII при катализе In(OTf)3 и микроволновом облучении [135]. В тех же условиях взаимодействие N-фурфурил-п-толуидина СССXLV с циклогексенилбромидом приводит к образованию как CCCXLVI, так и CCCXLVII, причёмвыход циклоаддукта оказывается выше (22%), чем при образовании из CCCXLVI.

Этотфакт можно объяснить только обратимостью реакции Дильса-Альдера. Действительно,при попытке перекристаллизации CCCXLVII из кипящего бензола наблюдалось его разложение с образованием CCCXLVI (схема 1.128).Схема 1.128Канемацу с сотрудниками описали получение бензо[cd]индола CCCXLIX при действии основания на N-Boc-N-пропаргил-7-аминотетрагидробензофуран CCCXLVIII.

Реак59ция протекает через изомеризацию субстрата в соответствующий аллен и последующуювнутримолекулярную реакциюДильса-Альдера (схема 1.129) [136].Схема 1.1291.2.3. Синтез карбазолов, бензокарбазолов и гетаренокарбазоловреакцией Дильса-Альдера фуро[3,4-b]индоловПодобно изобензофуранам, фуро[3,4-b]индолы эффективно вступают в реакцииДильса-Альдера. Образующиеся при этом циклоаддукты легко подвергаются дезоксигенированию, что позволяет использовать фуро[3,4-b]индолы как стабильные аналоги индоло2,3-хинодиметанов. Так, реакция фуро[3,4-b]индолов СССL c дегидробензолом, образующимся in situ из о-фторбромбензола CCCLI, приводит к циклоаддуктам CCCLII, восстанавливающимся в бензо[b]карбазолы CCCLIII (схема 1.130) [137, 138].Схема 1.130Этот подход был использован для синтеза бифункционального ДНК интеркалятораCCCLIV из 1,10-бис(фуро[3,4-b]индол-1-ил)декана CCCLIII (схема 1.131) [139].Схема 1.131В реакцию Дильса-Альдера с фуро[3,4-b]индолами вводили и другие активные диенофилы.