Фураны в синтезе азагетероциклов (1098257), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Чтобы осуществить это превращение,Падва с сотрудниками изучили другие условия проведения реакции Дильса-Альдера. Вчастности, они попытались провести реакцию CXCVI в 4 М LiClO4/(C2H5)2O, однако выделили только циклогексенон CXCIX, поскольку в использованных условиях первоначально образующийся циклоаддукт CXCVII превращается в стабильный цвиттер-ионCXCVIII, который при обработке реакционной смеси водой гидролизуется с образованием CXCIX (схема 1.77) [98].Схема 1.77Тем не менее, использование эфирного раствора перхлората лития позволяет эффективно получать производные индола из субстратов, не содержащих заместителя в положении 3 бутенильного фрагмента, поскольку промежуточно образующиеся цвиттерионы быстро подвергаются ароматизации.
Так, фуран СС превращается в этих условиях виндолин ССI (схема 1.78).Схема 1.78Интересно, что гомолог CLXXIX, соединение CCII, при нагревании в 4 М LiClO4/(C2H5)2O в присутствии 10-камфорсульфоновой кислоты (CSA) образует не тетрагидрохи37нолин, а индолин CCIV, что является результатом предварительной изомеризации сосдвигом связи С=С в N-(пент-3-енил)бензамид CCIII (схема 1.79) [98].Схема 1.79Соединение CLIIIb содержит фрагмент 3а-арилинола, присутствующий в качествеструктурной единицы в ряде алкалоидов [100,101]. Основываясь на этом, Падва с сотрудниками разработали полный синтез ()-мезембрана и ()-кринана из N-фурилкарбаматовCCV. Алкилирование соединений CCV даёт 3-арилбутенильные производные CCVII, которые подвергали термолизу с образованием гексагидроиндолонов CCVIII (схема 1.80).Схема 1.80Восстановление ССVIIIa даёт цис-3а-арил-5-гидрокси-1-метилоктагидроиндолCCIX и небольшое количество его транс-изомера.
Дезоксигенирование CCIX завершаетсинтез ()-мезембрана (схема 1.81) [102].Схема 1.81Кетон ССVIIIb восстанавливали в насыщенный спирт CCX, дезоксигенированиекоторого приводит к октагидроиндолу ССXI. Последующее снятие защитной группы с38атома азота и обработка продукта солью Эшенмозера завершает синтез пентациклическойсистемы кринана (схема 1.82) [102].Схема 1.82На эффективность внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера могут оказыватьсущественное влияние стерические затруднения.
Если для CLIIc и CCVIIa-c реакция протекает достаточно хорошо, то в случае CCVIId,e, когда ароматический заместитель содержит в орто-положении нитро- или аминогруппу, реакция не идёт даже при 200 С (схема1.83) [103].Схема 1.83Введение карбонильной группы в связку, соединяющую диеновый и диенофильный фрагмент, позволяет решить эту проблему. Так, о-бромфенильное производноеCCXII при нагревании в запаянной трубке при 150 C эффективно вступает в реакциюДильса-Альдера с образованием гексагидроиндола CCXIII (схема 1.84) [103].Схема 1.84В то же время попытка провести аналогичное превращение с о-азидофенильныманалогом CCXIV оказалась неудачной, поскольку азид разлагается легче. Образующийся39при этом нитрен внедряется по связи С–Н орто-алкенильной группы, что приводит к образованию индола CCXV, но без участия фуранового цикла (схема 1.85).Схема 1.85Термолиз N-бутеноил-N-фурилбензамида CCXVI также не позволяет получить целевое производное оксиндола.
Вместо этого наблюдается перегруппировка Фриса с образованием 3-бутеноилфурана CCXVII (схема 1.86) [98].Схема 1.86Тем не менее, в целом имидные производные проявляют гораздо более высокуюреакционную способность, чем соответствующие N-бутенилкарбаматы. Нередко они настолько активны, что их даже не удаётся выделить.
Так, при обработке литиированныхкарбаматов CCXVIII смешанными ангидридами CCXIX образуются имидофураныCCXX, которые уже при комнатной температуре немедленно вступают во внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера с образованием 5,7а-эпоксигексагидроиндол-2-оновCCXXI (схема 1.87) [104].Схема 1.87Соответствующие 2-замещённые N-Boc-N-фурилбутеноиламиды ССXXg,h могутбыть выделены, если ацилирование CCXVIIIa проводить при 0 С. При нагревании этисоединения превращаются в оксиндолы CCXXIg,h (схема 1.88).40Схема 1.88В случае стерически более затруднённых диенофилов (производное циклопентенаССXIXg) соответствующий имид CCXXi превращается в оксиндол CCXXIi только принагревании до 90 С (схема 1.89).Схема 1.89Вообще, положение карбонильной группы оказывает большое влияние на эффективность внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения. Если N-бутенил-N-фуриламиды и -карбаматы реагируют обычно при температурах порядка 150–200 С, то многие Nалкил-N-фурилбутеноиламиды вступают в эту реакцию уже при комнатной температуре.Расчёты методом теории функционала плотности (Becke3LYP/6-31G*) показали, что эторазличие обусловлено в первую очередь тем, что карбонильная группа в бутеноильномфрагменте обеспечивает принятие молекулой конформации, необходимой для осуществления реакции Дильса-Альдера [105].Синтезированные таким образом соединения CCXXI были превращены в разнообразные производные индола (схема 1.90) [104,106].Для объяснения диастереоселективности реакций образования CCXXIV иCCXXVI был предложен механизм, включающий индуцированное Rh(I) раскрытие циклав цвиттер-ион с анти-расположением гидроксильной группы и родиевого комплекса.
Последующее взаимодействие с нуклеофилом возможно только в случае подхода последнегосо стороны, противоположной по отношению к объёмному родиевому комплексу, то естьсин к гидроксигруппе (схема 1.91).41Схема 1.90Схема 1.91Полученные таким образом соединения использовали в полных синтезах ряда алкалоидов. Так, соединение CCXXIII использовали для синтеза ()-эрисотрамидина (схема1.92) [107], соединение CCXXId было ключевым веществом в полном синтезе ()-деметоксиэритратидинона (схема 1.93) [107,108], а соединение CCXXVIIa – в полном синтезе()-эпи-зефирантина (схема 1.94) [106,107].Схема 1.9242Схема 1.93Схема 1.94Ранее обсуждались реакции, в которых фурановый атом кислорода отщеплялся ввиде молекулы воды, что обеспечивало ароматизацию первоначально образующегося циклоаддукта и приводило к индолинам.
Если исходный фуран содержит при атоме С(5) другую уходящую группу, возможно образование 5-гидрокси-2,3-дигидроиндолов. Например,термолиз 4-алкоксикарбонил-5-метокси-2-сульфамидофурана ССXL позволяет получать5-гидрокси-2,3-дигидроиндол-6-карбоксилат CCXLI (схема 1.95) [109].43Схема 1.95Термолиз N-(5-нитро-2-фурил)-N-(3-бутенил)тозиламина CCXLII приводит к образованию 5-гидрокси- и 5-гидрокси-6-нитроиндолинов CCXLIII и CCXLIV, соответственно (схема 1.96) [98].Схема 1.96Другой метод получения 5-гидроксииндолинов заключается в использовании N(фурил)-N-(бут-3-енил)карбаматов, содержащих при атоме С(3) бутенильной группы хорошую уходящую группу. Однако термолиз 3-бромо-3-бутенильного производногоCCXLVa даёт целевой индолин CCXLVIa с выходом только 5%, что обусловлено элиминированием защитной группы в условиях реакции (к невысокой термической стабильности Boc-группы добавляется ее лабильность по отношению к выделяющейся в ходе реакции кислоте; незащищённый амин в реакцию Дильса-Альдера не вступает) (схема 1.97).Схема 1.97Авторы предложили два способа решения этой проблемы.
Первый – замена Bocгруппы на этоксикарбонильную (карбамат CCXLVb), что позволило получить соответствующий индолин CCXLVIb c выходом 80%. Второй – использование фенилсульфанильной группы вместо атома брома (карбамат CCXLVс); при этом элиминируется тиофенол, не вызывающий протекания каких-либо нежелательных побочных процессов. В ре44зультате с выходом 87% образуется CCXLVIa [94].Интересно, что термолиз 5-метилтио2-амидофурана CCXLVIIа не приводит к 5-гидроксииндолину.
Вместо элиминированияметантиола в образующемся циклоаддукте происходит миграция метилтио-группы с образованием 6-метилтио-1-метил-3а,4-дигидроиндол-2,5(3Н,6Н)-диона CCXLVIIIa. Аналогичный результат наблюдался при термолизе 3-метил-3-бутенильного аналога CCXLVIIb(схема 1.98) [110]. Реакционная смесь в обоих случаях содержала единственный диастереомер продукта, но выделены CCXLVIII были в виде смесей диастереомеров состава 1:1из-за лёгкой эпимеризации при атоме С(6) на стадии очистки.Схема 1.98Ещё один метод синтеза 5-гидроксииндолинов заключается в использовании 2-амидофуранов с алк-3-инильным заместителем CCXLIX (схема 1.99) [94]. Здесь также дляэтилкарбамата выход целевого продукта ССL гораздо выше, чем в случае N-Boc аналога.Схема 1.99Випф с сотрудниками синтезировали серию N-фурил-N-(2-гидроксиалк-3-ин-1-ил)карбаматов CCLII и показали, что при микроволновом облучении они превращаются в 5гидроксииндолы ССLIII (схема 1.100) [111].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
