Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 12

Получение 2-арил- и 2-гетероарил-3-(2-ацилвинил)индоловреакцией 2-(2-аминофенил)фуранов с ароматическими альдегидамиРассматривая возможности превращений производных фурана в индолы, мы отталкивались от идеи, что атом(ы) углерода будут участвовать в образовании пиррольногоцикла индольного скелета, а бензольный цикл уже должен присутствовать в исходной молекуле. Иначе говоря, построение индольного скелета должно происходить за счет образования связи N(1)–C(2) или связи С(2)–C(3). Учитывая высокую α/β селективность в реакциях фуранов с электрофильными реагентами, связь N(1)–C(2) может быть образована врезультате внутримолекулярной атаки электрофильного атома азота на атом С(2) фурана ворто-замещённых бензилфуранах, а связь С(2)-C(3) – в результате аналогичной атаки нафурановый цикл аминоалкильного катиона.Мы проанализировали известные методы построения индольного скелета за счётобразования связи С(2)-C(3) с целью найти аналоги, которые позволили бы подобратьоптимальную систему для осуществления нашей идеи.

Оказалось, что впервые индольныйскелет был получен через образование указанной связи ещё в 1886 г. фон Маутнером иСвидой в результате перегонки N-ацетил-о-толуидина в присутствии цинковой пыли[225]. Реакция не имеет препаративного значения, однако несколько позже Маделунг продемонстрировал, что это превращение можно осуществить с приемлемым выходом принагревании о-алкиланилидов с основанием при температуре порядка 400 С [226]. Несмотря на жёсткие условия проведения процесса и связанные с этим ограничения по функциональным группам, которые могут присутствовать в исходных соединениях, реакцияполучила значительное распространение. Более того, в течение долгого времени реакцияМаделунга (путь а на схеме 2.1) оставалась основным способом формирования индольного скелета через образование связи С(2)-С(3).

Реакция Маделунга активно используетсядо сих пор, хотя и в модифицированном виде: применение более сильных оснований сделало возможным существенно понизить температуру реакции [227–231]. Аналогичнаяциклизация протекает при генерации карбаниона в орто-положении к фрагменту имина[232], имидоилхлорида [233], карбодиимида [234], изотиоцианата [235], изонитрила [236].По сходному механизму протекает синтез индолов депротонированием N-алкиланилинов, содержащих в орто-положении электрофильный атом азота [237–241] (путь bна схеме 2.1). Среди других методов синтеза индолов через образование связи С(2)-С(3)можно отметить радикальные циклизации N-(о-виниларил)тиоамидов (путь с) [242,243]или арилизонитрилов (путь d) [244,245], катализируемые переходными металлами циклизации иминов орто-алкенил- или орто-алкиниланилинов или соответствующих фенил95изоцианидов (путь е) [246,247], внутримолекулярное внедрение карбена по С-Н связи Nалкиланилина (путь f) [248,249], реакцию метатезиса алкенов (путь g) [250,251], реакциюМакМарри (путь h) [252,253], а также другие процессы циклизации [254,255].Схема 2.1Однако ни один из этих методов не основан на реакциях электрофильной циклизации.

Единственный пример был описан недавно Кобаяши с сотрудниками, которые синтезировали серию 9-диалкиламино-9Н-пирроло[1,2-a]индолов из 2-(1-пирролил)бензальдегидов и гидрохлоридов вторичных аминов через промежуточное образование иминиевойсоли, которая электрофильно атакует пиррольный цикл (схема 2.2) [256].Схема 2.2Мы решили использовать близкую методологию, генерируя иминиевый катион вкислой среде из 2-(2-аминофенил)фуранов и альдегидов в расчёте на то, что этот катионбудет атаковать как электрофил атом С(2) фурана с образованием индольного скелета.Мы изучили модельную реакцию между 2-(5-метилфуран-2-ил)анилином (1а) ибензальдегидом (2а). Оказалось, что при нагревании бензольного раствора этих соединений в присутствии трихлоруксусной кислоты или катионообменной смолы Амберлист-15в кислой форме действительно образуется индол 3а, однако выход его не превышал 20%.(таблица 2.1).96Таблица 2.1.

Оптимизация условий модельной реакции между 2-(5-метилфуран-2-ил)анилином 1а и бензальдегидом 2а№РастворительКислотаT, [C]времяВыход, %1C6H6Амберлист-158024 ч202C6H6Cl3CCOOH808ч153C6H6TsOHH2O808ч204C6H6TsOH809 мин775C6H6TsOH30–3518 ч7961,4-диоксанHClO430–3524 ч1571,4-диоксанHClO41011 мин728EtOHHCl (г)30–351.5 ч769EtOHHCl (г)783 мин7010AcOHконц. HCl30–351.5 ч7811AcOHконц.

HCl1181 мин74В результате варьирования условий проведения реакции (температура, растворитель, разные кислотные инициаторы) мы нашли, что лучшие результаты достигаются прииспользовании систем, продемонстрировавших свою эффективность ранее для других реакций рециклизации производных фурана: TsOH в бензоле [257], HClO4 в диоксане [258],этанольный раствор хлороводорода [175], соляная кислота в уксусной кислоте [259].

Вовсех случаях выход индола 3а был в интервале 70-80% (таблица 2.1). Строение 3а былоопределено на основании данных ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементногоанализа. Структура соединения 3а была однозначно доказана методом рентгеноструктурного анализа (РСА, рис. 2.1).При использовании раствора HCl в этаноле и соляной кислоты в уксусной кислотесинтез индола 3а протекает с равной эффективностью как при кипячении, так и при комнатной температуре.

При кипячении полная конверсия фурана достигается в течение 1–3минут. Увеличение времени реакции приводит к снижению выхода индола вследствиеосмоления реакционной смеси. При комнатной температуре для достижения полной кон97версии требуется 18–24 ч. Проведение реакции при 30–35 С является удобным компромиссом между этими двумя предельными случаями, так как примерно такой же выход индола может быть получен при проведении реакции в течение 1.5 ч, а незначительное увеличение времени нагревания при этой температуре не приводит к осмолению и, как результат, к понижению выхода продукта. Хороший выход 3а был получен также при использовании безводной пара-толуолсульфоновой кислоты (TsOH) в бензоле.

Напротив,применение TsOHH2O приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой индол 3а удалось выделить лишь с невысоким выходом.Рис. 2.1. Структура соединения 3а, определённая методом РСАДля изучения сферы применимости открытой реакции был осуществлён синтезбольшой серии индолов с использованием разнообразных замещённых бензальдегидов, содной стороны, и ряда 2-(2-аминофенил)фуранов 1а–е, с другой. Последние получали изфурфурола (4а) или 2-ацетилфурана (4b), используя последовательность стадий, приведённую на схеме 2.3 [185].Схема 2.3Мы показали, что полученные 2-(2-аминофенил)фураны 1 в оптимизированных условиях (конц. HCl в AcOH, 30–35 С) реагируют с бензальдегидами 2 с образованием 2,3дизамещённых и 2,3,6-тризамещённых индолов 3 с выходами 54–79% (таблица 2.2).98Таблица 2.2. Синтез 2-арил-3-(2-ацилвинил)индолов 3 из 2-(2-фурил)анилинов 1 и ароматических альдегидов 2№1XR21aHHa2aHH3aH4a5Ar3Выход, %Phа78b3,4-(MeO)2C6H3b72Hc4-FC6H4c70HHd4-O2NC6H4d79aHHe3-O2NC6H4e626aHHf2-O2NC6H4f587aHHg2-O2N-4-MeOC6H3g568aHHh2-O2N-4,5-(MeO)2C6H3h599bHMei2-HO-5-ClC6H3i7010bHMej4-EtOC6H4j6611cMeHb3,4-(MeO)2C6H3k7712cMeHk4-BrC6H4l7413cMeHc4-FC6H4m6014cMeHf2-O2NC6H4n6515cMeHh2-O2N-4,5-(MeO)2C6H3o5716cMeHl2-O2N-4,5-(OCH2CH2O)C6H3p5617cMeHm2-O2N-5-ClC6H3q5418cMeHn2-O2N-5-BrC6H3r5519cMeHo2-O2N-3-MeO-4-HOC6H2s5320dClHb3,4-(MeO)2C6H3t7621dClHd4-O2NC6H4u7422dClHe3-O2NC6H4v7223dClHf2-O2NC6H4w6724dClHh2-O2N-4,5-(MeO)2C6H3x5825dClHp2-O2N-4,5-(OCH2O)C6H3y5926eMeOHq2-этокси-1-нафтилz7999Относительно низкие выходы наблюдались в реакциях 2-нитробензальдегидов.

Поскольку выход индола 3 для 4-нитробензальдегида в реакции с 1а составляет 79%, можнопредположить, что невысокие выходы в случае 2-нитропроизводных являются следствиемстерических затруднений в переходном состоянии, создаваемых орто-заместителем. В тоже время 5-хлорсалициловый альдегид, также содержащий орто-заместитель, образуетсоответствующий индол с выходом 70%. Более того, реакция 2-этоксинафталин-1-карбальдегида (2q), для которого также можно ожидать проявление стерических затруднений,c фураном 1е даёт индол 3z c высоким выходом (79%). Возможно, благодаря комбинациистерических и электронных эффектов с основным направлением реакции начинают конкурировать побочные направления, что приводит к уменьшению выхода продукта 3.Далее мы изучили возможность использования в данной реакции гетероароматических альдегидов 7.

Мы нашли, что соответствующие 2-(гетарил)индолы 8 образуются свыходами от умеренных до очень хороших (таблица 2.3).Таблица 2.3. Синтез 2-гетарил-3-(2-ацилвинил)индолов 8 из 2-(2-фурил)анилинов 1 игетероароматических альдегидов 7a№1XR17YR28Выход, %1aHMeaO4-FC6H4a742aHMebO4-O2NC6H4b693aHMecO2-O2N-4-MeC6H3c654aHMedO2,4,6-Cl3C6H2d755dClMeeOMee806dClMefOPhthNCH2af737eMeOMegOEtg768eMeOMehO4-F3CC6H4h779dClMeiSHi7510bHEtjSO2Nj43PhthN – фталимидоКак и для бензальдегидов, введение нитрогруппы в тиофеновый цикл приводит куменьшению выхода индола.