Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 10

При использовании в аналогичном превращении фурана CDXXIX, содержащего при атоме С(5)тозиламинометильную группу, с невысокими выходами были получены 2-(2-ацетилвинил)индолы CDXXXI. В данной реакции кислота катализирует не только стадию алкилирования фурана, но и последующую рециклизацию первоначально образующегосяCDXXX, а С(2) атом фурана выступает сперва в роли нуклеофила, вступая в реакциюФриделя-Крафтса, а затем электрофила, реагируя с аминогруппой (схема 1.168) [176].Схема 1.168Недавно сделанная переоптимизация условий проведения этой реакции показала,что использование вместо H3PO4/AcOH одной из каталитических систем – а) CF3CO2H вбензоле при кипячении или б) CuSO45H2O в уксусной кислоте – позволяет осуществитьданное превращение с существенно более высокими выходами (60-70%) [177].

Образование индолов CDXXXI малоэффективно только для бензиловых спиртов, содержащих акцепторный заместитель (Cl, NO2) в бензольном цикле. Пониженный выход (42 и 47%)наблюдался также для первичного бензилового спирта (R = H). Во многих случаях хоро76шие выходы индолов CDXXXI были получены также при использовании HCl в уксуснойкислоте при 40 С, однако было найдено, что в этом случае варьирование заместителей висходных спиртах CDXXVIII оказывает более существенное влияние на выход продуктов; при отсутствии донорных алкокси-групп в бензольном цикле или при переходе отбензгидриловых спиртов ко вторичным бензиловым спиртам выходы падают до 30-40%.Также было показано, что хемоселективность реакции зависит от защитной группына атоме азота фурфуриламина.

В случае 2-(фталимидометил)фурана CDXXXII с выходом 66% был выделен 2-(4-фталимидо-3-оксобутил)индол CDXXXIII, а N-фурфурилбензамиды CDXXXIV дают как CDXXXI, так и 2-(4-ароиламино-3-оксобутил)индолыCDXXXV с преобладанием последних (схема 1.169) [177].Схема 1.169При этом в условиях реакции соединения CDXXXV не превращаются в CDXXXI.Авторы полагают, что индолы CDXXXI образуются в результате протонирования интермедиата типа CDXXX по фурфурильному атому азота с последующим отщеплением соответствующего амида, в то время как протонирование этого интермедиата по атому С(5)фуранового цикла приводит к быстрой внутримолекулярной атаке анилинового атома азота по атому С(2) фурана с последующими превращениями, показанными на схеме 1.166.Бутин и соавторы продемонстрировали, что родственная домино-реакция, характеризующаяся «сменой фильности» атома С(2) фуранового цикла, может быть осуществленатакже при взаимодействии CDXXVIII с фуранами CDXXXVI, не содержащими уходящейгруппы в α-положении боковой цепи, если реакцию катализировать трифторметансульфоновой кислотой (схема 1.170) [178].77Схема 1.170Реакция эффективно протекает как с 2-алкил-, так и с 2-арилфуранами, причём какдонорные, так и акцепторные заместители в фенильной группе не препятствуют рециклизации.

С хорошими выходами реагировали также 2,3-диметилфуран, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран и даже бензофуран; в последнем случае образуется 2-(2-гидроксибензил)индол CDXXXVII (схема 1.171). Как и в предыдущих реакциях, для эффективного протекания процесса атом азота должен нести сульфонильную защиту.Схема 1.171Авторы показали также, что 2-(3-оксоалкил)индолы CDXXVII могут быть окислены DDQ в соответствующие ненасыщенные кетоны CDXXXI, а также подвергнуты циклизациям в циклогепта[b]- или пирроло[a]индолы CDXXXVIII и CDXXXIX, соответственно (схема 1.172) [178].Схема 1.172При обработке (2-аминофенил)дифурилметанов CDXL метанольным растворомHCl первоначально образующийся кетон вступает во вторичную реакцию циклизации,атакуя второй фурановый цикл, что приводит к образованию производных циклогептатриена, которые в условиях реакции диспропорционируют с образованием индоло[2,3-h]1-оксазулениевых солей CDXLI (схема 1.173) [179,180].

Реакция протекает через перво78начальное деацилирование CDXL; соответствующие неацилированные анилины такжепревращаются в CDXLI.Cхеме 1.173Индоло[2,3-h]-1-оксазулениевые соли CDXLI образуются также при обработке (2ацетиламинофенил)дифурилметанов CDXL тритилперхлоратом. Предполагаемый механизм реакции включает перенос гидрид-иона от CDXL к тритильному катиону с последующим депротонированием ацетиламино группы, ведущим к образованию хиноиднойструктуры, которая подвергается протонированию по фурановому циклу и нуклеофильнойатаке атомом азота на возникший при этом катион, как в рециклизациях, обсуждённыхвыше (схема 1.174) [181].Cхеме 1.174Другой подход к образованию индолов, основанный на внутримолекулярном взаимодействии электрофильного интермедиата, полученного из фуранового цикла, с нуклеофильным центром, был разработан Йином с соавторами.

Они предложили использоватьпроцесс, аналогичный внутримолекулярной реакции Пианкателли, для N-арил-5-(α-гидроксиалкил)фуран-2-карбоксамидов CDXLII. При действии кислотного агента он генерирует фурфурильный катион, положительный заряд в котором делокализован по фураново79му циклу, в том числе в значительной степени локализован на атоме С(2), который способен внутримолекулярно атаковать электрон-обогащённый фрагмент анилина по орто-положению с образованием спирофурооксиндолов CDXLIII. Оптимизация условий проведения этой циклизации показала, что лучшие результаты достигаются при нагревании субстрата CDXLII с медным купоросом (1.5 экв) и уксусной кислотой (0.1 экв) в толуоле при100 С (схема 1.175) [182,183].Схема 1.175На эффективность циклизации оказывает критическое влияние нуклеофильностьароматического цикла: 3,4,5-триметоксифенильное производное даёт наибольший выходспирофурооксиндола CDXLIII, в то время как незамещённый по фенильной группе анилид продукт циклизации не образует совсем.

Циклизация для N-(3,4-диметоксифенил)фурамидов наблюдается исключительно по атому С(6) фенильного цикла. Напротив, для 3метоксифенильного производного образуется два региоизомера в соотношении 3:1 (Ar =Ph) или 4:1 (4-ClC6H4) с преимущественной атакой электрофила по атому С(6).Замена N-этильной группы на метильную не влияет на эффективность реакции, однако использование N-бензильных производных приводит к заметному уменьшению выхода спирофурооксиндолов. С другой стороны, циклизация не протекает для NH- и N-Cbzпроизводных. Авторы объясняют это в терминах стерических эффектов, хотя более уместным представляется альтернативное объяснение, предложенное Падвой с соавторами приобсуждении влияния заместителя при атоме азота на эффективность внутримолекулярнойреакции Дильса-Альдера.

Они отметили предпочтительность неактивной s-cis конформации для N-незамещённых амидов и увеличение вклада реакционноспособной s-trans конформации в случае N-алкиламидов (см. раздел 1.2.2).Варьирование ароматического заместителя в α-положении при атоме С(5) фуранапоказало, что электронодонорные группы, в отличие от электроноакцепторных, затрудняют реакцию, что может быть объяснено повышенной стабильностью образующегося бензгидрильного катиона.

Это затрудняет реакцию Фриделя-Крафтса и в результате приводит80к увеличению образования различных побочных продуктов. Замещение фенильной группы фурильным, винильным или алкинильным фрагментом также полностью подавляет реакцию образования спирооксиндола.Нагревание спирофурооксиндолов CDXLIII в дихлорэтане при 130 C приводит ких перегруппировке в спироциклопентеноноксиндолы CDXLIV (схема 1.176) [183,184].Стереоселективность этой перегруппировки зависит от заместителей в индольном цикле ив ароматической группе и варьируется от 1.2:1 до 5.6:1. В то же время сочетание триметоксииндола и орто-замещённой фенильной группы обеспечивает протекание перегруппировки с полной стереоселективностью (>99:1).

С другой стороны, когда стерические затруднения слишком высоки (Ar = 2,6-Me2C6H3 или Ar = R = Ph), перегруппировка не протекает вовсе.Схема 1.176Была изучена цитотоксическая активность серии спирофурооксиндолов CDXLIII испироциклопентеноноксиндолов CDXLIV по отношению к ряду раковых клеток [184].Показано, что соединения CDXLIV проявляют в целом близкую цитотоксичность относительно клеток Du145, LNCaP и PC3 с IС50 от 0.6 до 37 мкмоль/л, в то время как CDXLIIIцитотоксичны по отношению к Du145 и LNCaP (IC50 ~ 10-30 мкмоль/л), но неактивны поотношению к клеткам PC3.811.5. Синтез индолов через электрофильное раскрытие фуранового циклаВзаимодействие с электрофилами – наиболее изученное направление реакций всехароматических соединений, включая фураны.

Тем не менее, до недавнего времени использование реакций с классическими электрофильными реагентами для синтеза производныхиндола ограничивалось лишь несколькими примерами. Так, Бутин с соавторами нашли,что 2-(2-тиоцианатофенил)фураны CDXLV, получаемые реакцией 2-(2-аминофенил)фуранов CDXLVI с тиофосгеном, при действии AlCl3 превращаются в тиофено[3,2-b]индолыCDXLVII (схема 1.177) [185]. Реакция протекает через электрофильную атаку комплексаизотиоцианатной группы с AlCl3 по атому С(2) фурана. Далее, по-видимому, фурановыйцикл раскрывается с образованием цвиттер-иона с делокализованным положительным зарядом; нуклеофильная атака атома серы по наиболее доступному атому углерода завершает процесс.Схема 1.177Атака иминиевого иона на фурановый цикл в CDXLVIII использовалась для получения производных спирофуран[2,3]индола CDXLIX (схема 1.178) [186].

Образующиесяпродукты с ангулярной 6/6/5 трициклической системой представляют практический интерес, так как эта система присутствует в ряде природных биоактивных соединений, такихкак манзамин А.Схема 1.17882Аппендино с соавторами обнаружили, что нитрозирование ментофурана CDL приводит к образованию, наряду с другими продуктами, производного индола CDLII (схема1.179), хотя эта реакция не может иметь препаративного значения [187].