Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 9

Авторы полагают, что окислениепротекает через образование енолацетата, его взаимодействие с молекулой кислорода пореакции [4+2]-циклоприсоединения и последующее превращение циклоаддукта в индолCCCXCIII.Схема 1.148Однако этот механизм плохо согласуется с фактом, что октагидрокарбазол-4-онCCCLXXXIXd в использованных условиях окисления давал смесь 4-ацетокси-5,6,7,8тетрагидрокарбазола CCCXCIV и 4-ацетоксикарбазола CCCXCV (схема 1.149).68Схема 1.149Ишикава с соавторами отметили, что полученные ими тетрагидроиндолоны нельзяэффективно ароматизовать с помощью DDQ или каталитического дегидрирования.

Однако в других работах было показано, что ароматизация СССLXXXVIа и его 2-фенильногопроизводного может быть проведена при нагревании в присутствии палладия; продуктамибыли соответствующие 4-гидроксииндолы [163,164].Чан Кью Ли с соавторами получили большую серию N-арилтетрагидроиндоловССCXCVII, нагревая СССLXXXVIa с различными анилинам в запаянной ампуле в ксилоле при 160 С в присутствии TsOH и восстанавливая продукты CCCXCVI в ССCXCVIIпо Кижнеру-Вольфу (схема 1.150) [165].Схема 1.150Маурья с соавторами в поисках новых антимикробных агентов получили N-метил4,5,6,7-тетрагидроиндол-4-он СССLXXXVIIh и осуществили его конденсацию с этилацетатом и с диметилкарбонатом.

Полученные продукты ССCXCVIII подвергались ароматизации при действии DDQ с образованием 5-ацетил-4-гидроксииндола CCCXCIXа и 4гидроксииндол-5-карбоксилата CCCXCIXb, соответственно. (схема 1.151) [166].Cхема 1.15169Дальнейшие превращения позволили получить пирролохромон CD, проявляющийпротивогрибковую активность по отношению к Candida parapsilosis, Trichophytonmentagrophytes, Cryptococcus neofomans с минимальной ингибирующей концентрацией12.5 г/мл (и 25 г/мл по отношению к Candida albicans и Sporothrix schenckii).Ещё один способ ароматизации был предложен Монтальбаном с соавторами. Онииодировали тетрагидроиндолоны СССLXXXVIIh,i по атому С(5), после чего обрабатывали иодокетоны CDI ДБУ, получая 4-гидроксииндолы CDII (схема 1.152) [158].Схема 1.152Нужно отметить, что амины не взаимодействуют с карбонильной группой в положении 4 тетрагидробензофурана. Более того, при использовании 2-ацил-4,5,6,7-тетрагидробензофуранов СDIII c гексиламином также образуются исключительно 2-ацилтетрагидроиндолоны CDIV (схема 1.153) [167].Схема 1.153Если тетрагидробензофуранон содержит карбоксильную группу в положении 2 или3, реакция сопровождается декарбоксилированием (схемы 1.154 и 1.155) [156].Схема 1.15470Схема 1.155Сложные эфиры кислот СССLXXXVIe,f (соединения CDVa,b) в этих условияхпревращаются в амиды CDVI, но с невысоким выходом (схема 1.156) [156].Cхема 1.156Проведение реакции при микроволновом облучении позволяет значительно сократить время реакции без потери её эффективности.

Так, при взаимодействии кислотыСССLXXXVIe с различными аминами (250 W, 120 C, 140 атм, 10–30 мин), включаявтор-алкиламины, такие как циклогексиламин и производные 4-аминопиперидина, былаполучена серия тетрагидроиндол-4-онов СССLXXXVII с выходами 70–92% [168].При микроволновом облучении водно-этанольного раствора смеси СССLXXXVIeс гидрохлоридом этилового эфира глицина наряду с ожидаемым индолом CDVII был получен продукт гидролиза его сложноэфирной группы CDVIII (схема 1.157). При проведении реакции в присутствии избытка NaOH с выходом 80% был получен продукт CDVIII.Cхема 1.157Реакция СССLXXXVIe с эфиром фенилаланина сопровождалась частичным деалкоксикарбонилированием сложного эфира, приводя к смеси CDIX и CDX (схема 1.158)[169].

Аналогичное деалкоксикарбонилирование наблюдалось в реакции тетрагидробензофуранона СССLXXXVIa с этиловым эфиром фенилглицина (схема 1.159) [158].71Схема 1.158Схема 1.159Были изучены также родственные реакции 7-оксотетрагидробензофуранов CDXII cразнообразными аминами. Оказалось, что для полной конверсии CDXII требуется длительное нагревание при 150 С, причём даже при использовании 3 эквивалентов аминавыход тетрагидроиндол-7-онов CDXIII не превышает 46% (схема 1.160) [158].Схема 1.160Разницу в реакционной способности CDXII и СССLXXXVIa авторы объясняют,используя механизм ANRORC (addition nucleophilic – ring opening – ring closure), первойстадией которого является атака нуклеофила на α-атом углерода фуранового цикла.

В соответствие с распределением зарядов в исходных производных фурана нуклеофил атакуетна атом С(7а) в СССLXXXVIa и на атом С(2) в CDXII. В первом случае образуетсяенаминон СDXIV, способный немедленно вступать в реакцию циклизации, производясоответствующие тетрагидроиндолоны. Напротив, атака амина на атом С(2) в CDXIIприводит к образованию диенаминона CDXV, который может вступить в реакцию циклизации только после предварительной таутомеризации в менее стабильный дикетонCDXVI. Кроме того, в этом случае возможно образование и других таутомеров, способных вступать в разнообразные побочные реакции (схема 1.161).72Схема 1.161Ранее отмечалось, что 2-аминофураны нестабильны, если не содержат акцепторныезаместители. Однако эта нестабильность не всегда является недостатком.

Она может использоваться в препаративных целях, в том числе для превращения производных фурана виндолы. Так, попытка снятия защиты с атома азота в 2-аминотетрагидробензофуранеCDXVII при действии основания привела к образованию производного индола CDXVIII,хотя и с умеренным выходом (схема 1.162) [96,97].Cхема 1.162731.4. Образование индолов при взаимодействии фурановс нуклеофилами в условиях кислотного катализаРеакции, обсуждённые в разделе 1.3, протекают по механизму ANRORC, то естьначинаются с атаки амина по α-положению фурана, который в этих процессах выступаеткак синтетический эквивалент 1,4-дикетона. Очевидно, возможен и другой способ осуществления таких превращений: гидролиз фуранов в соответствующие 1,4-дикетоны и последующее их взаимодействие с азотными нуклеофилами по реакции Пааля-Кнорра. Длясинтеза производных индола этот подход впервые был использован Пономарёвым с сотрудниками, которые показали, что при гидрировании 2-фурфурилциклогексиламиновCDXIX образуются как тетрагидрофурфуриламины CDXX, так и 2-(3-гидроксиалкил)октагидроиндолы СDXXI (схема 1.163) [170–172].

Нужно отметить, что октагидроиндолы,получающиеся в результате гидрирования промежуточно образующихся 4,5,6,7-тетрагидроиндолов, были выделены в виде единственного изомера c цис-расположением циклогексанового кольца и гидроксиалкильного заместителя.Схема 1.163Из 1-амино-2-фурфурилтетралина CDXXII этим методом был получен 2-(3-гидроксипропил)-2,3,3а,4,5,7а-гексагидробензо[g]индол CDXXIII (схема 1.164) [172].Схема 1.164В условиях восстановительного аммонолиза реакцией 2-фурфурилиденциклогексанона CDXXIV с гидрохлоридом метиламина был получен также октагидроиндол CDXXId(схема 1.165) [173].74Схема 1.165Бутин с соавторами предложили использовать для синтеза индолов кислотно-катализируемую реакцию 2-(2-тозиламинобензил)фуранов CDXXV. Фурановый цикл здесьпо-прежнему выступает в качестве эквивалента 1,4-дикетона, хотя образование дикетонакак такового не происходит.

Реакция протекает через протонирование фурана по атомуС(5) с последующей внутримолекулярной атакой орто-аминогруппы на атом С(2), несущий положительный заряд. Образующееся спиро-соединение подвергается раскрытиюцикла с образованием диенола; таутомеризация последнего приводит к индолу CDXXVI(схема 1.166) [174,175].Схема 1.166Реакция, инициируемая соляной кислотой в уксусной кислоте или насыщеннымэтанольным раствором HCl, позволяет получать широкий круг замещённых 2-(3-оксоалкил)индолов. Было показано, что природа алкильной группы при атоме С(5) фурана невлияет на результат реакции. Замена алкильной группы на ароматический заместительподавляет рециклизацию в использованных условиях, однако при действии смеси 70%HClO4 и уксусной кислоты фуран CDXXV (R1 = 4-BrC6H4; R2 = Ph, R3 = R4 = OMe) превращается в соответствующий индол с выходом 60%.

На эффективность реакции влияеттакже природа защитной группы при атоме азота. При прочих равных условиях и идентичных заместителях (R1 = Me, R2 = Ph, R3 = R4 = OMe) индолы образуются с хорошимивыходами (~ 80%) из тозиламида и мезиламида. Бензамид даёт N-бензоилиндол с умеренным выходом (63%), в то время как в реакции ацетамида удалось выделить только NH75индол CDXXVIIa с выходом 19%. Однако для получениея NH-индолов CDXXVII можновоспользоваться детозилированием индолов CDXXVI (схема 1.167) [175].Схема 1.167Исходные 2-(2-аминобензил)-5-алкилфураны CDXXV получали кислотно-катализируемым алкилированием 2-алкилфуранов бензиловыми спиртами CDXXVIII.