Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 6

Эта реакция протекает с хорошими выходами, если R2 (гетеро)арил, но с умеренными или низкими выходами, если R2 = Н или алкил.Схема 1.10045При использовании триметилсилил-замещенных алкинонов CCLIV внутримолекулярное циклоприсоединение CCLV сопровождается 1,3-силатропной перегруппировкой, врезультате чего образуется смесь 3-замещенных 5-гидрокси- и 5-силоксииндолов; последние легко превращаются в 5-гидроксииндолы CCLVI при обработке метанольным раствором HCl (схема 1.101) [111].Схема 1.101N-(2-Гидрокси-3-алкенил)-N-фурилкарбаматы CCLVII в сходных условиях превращаются в индолы CCLVIII (схема 1.102) [112].Схема 1.102На схемах 1.96 и 1.98 приведены примеры получения 5,6-замещённых производныхиндола, образующихся в результате миграции нитро или алкилтио-группы от атома С(5) катому С(6). 5,6-Замещённые гексагидроиндолы образовывались также в результате Rh(I)катализируемого раскрытия первоначально образующегося циклоаддукта внешними нуклеофилами (схема 1.90).

Более того, было показано, что родиевый катализ необязателен,если внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера соединений CLId или CXCIIa проводить в спиртах, однако в этом случае продукты CCLIX образуются в виде смеси эпимеров по атому С(6) в соотношении от 2:1 до 3:1, причём для соединений CCLIXa,b былодоказано преимущественное образование 5,6-транс-изомеров (схема 1.103) [91].Схема 1.10346Соединение CCLIXa было получено в виде единственного 5,6-цис-изомера с выходом 80% при проведении внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера CLId в присутствии (MeO)3Al. В отличие от некатализируемых процессов реакция протекает при 65 C,но (MeO)3Al выступает здесь не только как катализатор циклоприсоединения и последующего раскрытия эпоксидного цикла, но и как реагент, предоставляя одну из метокси-группв качестве нуклеофила для стабилизации образующейся иминиевой соли.

В присутствииMe3Al внутримолекулярное циклоприсоединение можно провести при комнатной температуре; продуктом в этом случае является 5-гидрокси-6-метилгексагидроиндол СCLIXd(схема 1.104) [91].Схема 1.104Образование CCLIXb и его последующие превращения использовались в синтезе(±)-2-эпи-1-дезоксиликорин-7-она (ССLXIV) (схема 1.105) [93], который ранее превращали [113] в (±)-1-дезоксиликорин.Схема 1.105Нужно отметить также работу Химберта и Шлиндвайна, которые при комнатнойтемпературе провели реакцию 2-амино-3-цианофурана CCLXV с 2-метил-2,3-бутадиеноилхлоридом и получили 1-ацил-5,7а-эпоксииндол-2-он CCLXVIII. Реакция протекает черезобразование амида CCLXVI, который вступает во внутримолекулярную реакцию Дильса47Альдера, после чего циклоаддукт CCLXVII подвергается повторному ацилированию иизомеризуется в CCLXVIII (схема 1.106) [114].Схема 1.106Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера 2-амидофуранов может быть использована для получения полициклических соединений с ангулярным или перисочленением циклов, если в качестве диенофила выступает двойная связь, входящая в состав другого цикла.

Один из примеров таких реакций приведён на схеме 1.89. Для этих реакцийвыполняются все основные тенденции, отмеченные ранее при обсуждении процессоввнутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения для субстратов с ациклическим фрагментом диенофила. Так, трет-бутил-N-фурил-N-[2-(циклопент-1-енил)ацетил]карбаматCCXXI вступает в реакцию Дильса-Альдера при 90 С, а субстрат CCLXIX, не содержащий карбонильную группу в связке между диенофильным фрагментом и атомом азота,требует нагревания до 165 С.

Результатом реакции является образование производногоциклопента[d]индола CCLXX с выходом 78% (схема 1.107) [90].Схема 1.107Основываясь на этих результатах, Падва с соавторами из 4-изопропилфуран-2-карбоновой кислоты CCLXXI синтезировали N-Boc-N-[(циклопент-2-енил)метил]-2-аминофуран CCLXXII и превратили его в производное циклопента[cd]индола CCLXXIII.

Этоттрициклический фрагмент присутствует в алкалоиде дендробине, являющемся важнымкомпонентом используемого в китайской народной медицине средства “Chin-Shih-Hu” сжаропонижающими и гипотензивными свойствами (схема 1.108) [90].48Схема 1.108Несколько позднее они описали формальный синтез ()-дендробина, основанныйна превращении CCLXXI в CCLXXIII и получении из последнего так называемого интермедиата Кенде, трансформация которого в дендробин в 4 стадии была описана ранее[115]. Соединение CCLXXIII восстанавливали боргидридом натрия, полученный спиртзащищали бензилированием.

Используя последовательность гидроборирование/окисление, двойную связь в CCLXXIV гидратировали против правила Марковникова. Полученный спирт CCLXXV окисляли в кетон CCLXXVI. Снятием бензильной защиты и дегидратацией его превращали в α,β-ненасыщенный кетон CCLXXVII. Получение интермедиата Кенде CCLXXVIII завершало снятие с атома азота Boc-защитной группы и последующее метилирование (схема 1.109) [102,116].Схема 1.109Важным интермедиатом в синтезе эргот алкалоидов является кетон Уле (3,4-дигидробензо[cd]индол-5-он, ССLXXIX) [117,118]. Падва с сотрудниками разработали методсинтеза его аналогов CCLXXXII на основе последовательных реакций Дильса-Альдера 2амидофуранов CCLXXXа-с (схема 1.110) [119,120].

Интермедиаты CCLXXXI могут бытьвыделены в виде смеси диастереомеров, но для синтеза аналогов кетона Уле их немедленно обрабатывают HF, что приводит к генерации активного диенофила, который вступаетво внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера с фурановым циклом.49Схема 1.110Кетон Уле получали из CCLXXXIIа в результате последовательного удаления защитной группы с атома азота действием трифторуксусной кислоты, гидролиза сложногоэфира и окислительного декарбоксилирования под действием Pb(OАc)4 (схема 1.111).Схема 1.111Петрониевич и Випф использовали внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдерамежду фурановым циклом и фрагментом гексагидрооксиндола в качестве ключевой стадии в полном синтезе ()-циклоклавина и ()-5-эпи-циклоклавина (схема 1.112) [121].Схема 1.112При введении во внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера N-бут-3-енильных50производных фуро[2,3-b]пиридина получали индолы с циклом, аннелированным по связям h и i.

Этот метод был использован, в частности, в синтезе ангидроликорин-7-онаCCXCI [94]. Для этого 2-иодо-N-(2-оксазолил)бензамид CCLXXXIX обрабатывали триметилсилилацетиленом в присутствии PdCl2(PPh3)2 и CuI. В результате домино-реакции,включающей кросс-сочетание Соногаширы и внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение был получен фуро[2,3-c]изохинолин CCXC. Термолизом CCXC привёл к целевомуангидроликорин-7-ону CCXCI (схема 1.113). Поскольку ранее было описано [122,123]окисление CCXCI в алкалоид гиппадин, подавляющий репродуктивную способность усамцов крыс, эта последовательность превращений может быть также рассмотрена какформальный полный синтез гиппадина.Схема 1.113Другой подход к CCXCI основан на последовательности реакций Дильса-Альдера,ретро-Дильса-Альдера, Дильса-Альдера, что позволило обеспечить превращение оксадиазола CCXCIV сначала в фуран CCXCV, а затем в бензольное кольцо (схема 1.114) [124].Схема 1.11451Образование фурана протекает при более мягких условиях, чем его реакция с диенофилом, однако возможно осуществление всех этих стадий in one pot, если оксадиазолCCXCIV нагревать при 230 C.

Гидролиз сложного эфира CCXCVI и декарбоксилирование образующейся при этом кислоты завершают синтез CCXCI.Внутримолекулярные реакции [4+2]-циклоприсоединения N-бутенилфуро[2,3-b]пиридинов CCXC, CCXCV, а также их более простых аналогов ССXCVII и ССXCVIII (Рис1.1) требуют нагревания выше 200 C [110].Рис. 1.1. Фуро[2,3-b]пиридины ССXCVII, ССXCVIIIНапротив, соответствующее бутеноильное производное CCXCIXа (R = H) вступает в реакцию Дильса-Альдера уже при 110 C (схема 1.115).

Иначе говоря, в случае конформационно-ограниченных амидофуранов наблюдаются те же тенденции, что и для фуранов, не аннелированных к другому циклу. Продукты реакции ССС также аналогичныпродуктам, образующимся в реакциях «ациклических» аналогов (схема 1.98). Более того,CCXCIXс (R = CO2Me) превращается в соответствующий пиридоиндол СССb с выходом45% уже при комнатной температуре; повышение температуры реакции до 90 C увеличивает выход СССb до 78% [110,125,126].Схема 1.115Соединения CCC были выделены как смеси двух диастереомеров.

Однако еслиатом С(3) в субстрате содержит этильную группу (ССXCIXf), продукт CCCf образуется ввиде единственного диастереомера, что позволяет предположить согласованный механизмсдвига метилтио-группы (схема 1.116) [110].52Схема 1.116Соответствующий 7-бутеноил-2-метоксифуро[2,3-b]пиридин СССI превращали впроизводное 5-гидроксиоксиндола СССII (схема 1.117) [77].Схема 1.117Двойная связь между атомами С(2) и С(3) индольного цикла также может участвовать во внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера с фрагментом фурана.