Технология получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами, страница 11

При этом, в случае облучения здоровых тканей и возникновения тяжелых лучевых повреждений, нередко возникает необходимость прерывания курса лечения для реабилитации пациента, что крайне нежелательно изза снижения результатов облучения. Таким образом, перед врачами стоит задача защититьбольного от лучевых воздействий, приводящих к прерыванию курса облучения и снижениюэффективности лечения, необходимости повторного (что не всегда возможно из-за возникшихосложнений) курса лучевой терапии, увеличению времени госпитализации и снижению качества жизни пациента. Один из путей предотвращения возникновения лучевых реакций – исполь-42зование РП. Первичные стадии лучевого поражения, например ДНК в клетке, характеризуютсяобразованием разрывов в сахаро-фосфатных цепях и модификацией оснований [157].

Так, подвоздействием ионизирующего излучения в дозе 2 Гр (Грей соответствует поглощению энергиив один джоуль в одном килограмме вещества), в ДНК одной клетки повреждается около 1000оснований, образуется 2000 однонитевых и 80 двунитевых разрывов, формируется 300 сшивокс белком [157]. Согласно данным радиобиологических исследований, ранние реакции организма на лучевое воздействие обусловлены преходящими сдвигами в обмене веществ и участием вэтом процессе центральной нервной системы.

Большое влияние на развитие ранних лучевыхреакций оказывает нарушение белково-липидного, азотистого, в т.ч. нуклеопротеидного обмена. Нарушение проницаемости и микроциркуляции сосудов является определяющим факторомпри образовании поздних лучевых осложнений [5]. Средние сроки развития лучевых травм органов и тканей приведены в таблице 3.Таблица 3 – Сроки появления клинических признаков поражения после облучения,[158]Клинические проявления лучевых пораженийСрок выявления, годЛучевой фиброз мягких тканей0,64 ± 0,1Лучевая язва или некроз4,45 ± 0,7Патологический перелом облученной кости9,0 ± 1,5Лучевые саркомы11,8 ± 3,6Лучевые доброкачественные опухоли14,8 ± 4,7Лучевой рак кожи25,7 ± 1,2При радикальном лучевом лечении злокачественных опухолей эпителиальной природысуммарная очаговая доза за весь курс лечения (представляющая собой сумму разовых очаговыхдоз, подводимых к опухоли за один сеанс облучения) составляет 50 – 70 Гр, при паллиативномкурсе доза составляет 37,5 – 52,5 Гр [8].

Первые признаки лучевых поражений, независимо отих локализаций, связаны с реакцией кожи на повреждающее действие ионизирующего излучения. Клинически значимые эффекты поражения кожи наблюдаются при поглощении в эпидермисе доз величиной 8 – 10 Гр. После облучения дозой 12 Гр число жизнеспособных клеток эпидермиса уменьшается на 20 – 25 %, доза 120 Гр разрушает более 50 % клеток [159]. Клинические проявления реакций нормальных тканей зависят от зоны облучения [5]: при облучениипищевода, легких, опухолей средостения наблюдаются эзофагиты, пневмониты, трахеиты, полости рта – мукозиты, гинекологического рака – циститы, проктиты, эпителииты слизистойвлагалища, эпидермиты и т.д. Местные лучевые поражения (образуются, как правило, при локальном облучении в дозах 40 – 60 Гр, т.е.

превышающих установленную экспериментально [8,160] толерантность органов и тканей к облучению), возникающие в результате комплекса происходящих в тканях под влиянием ионизирующего излучения морфологических и функциональных изменений, требуют длительного лечения и, как правило, характеризуются высокойчастотой поздних осложнений, ухудшают качество жизни больных [158, 159].43На основании вышеизложенного становится очевидной главная задача лучевой терапии– подведение к опухоли смертельной для злокачественных клеток дозы облучения при минимально возможной лучевой нагрузке на прилегающие к ней здоровые органы и ткани [161].Разница в радиочувствительности тканей злокачественной опухоли и окружающих ее здоровыхтканей определяется как терапевтический интервал радиочувствительности (∆D) (Рисунок 8).Чем больше значение данного показателя, тем легче добиться разрушения элементов опухолипри одновременном обеспечении сохранения жизнеспособности окружающих тканей [160, 162].Рисунок 8 – Терапевтический интервал радиочувствительности [155]Положение и крутизна левой кривой «доза – эффект» (Рисунок 8), описывающей зависимость процента излеченных опухолей от очаговой дозы, определяются радиочувствительностью опухолевых клеток и объемами новообразований.

Положение правой кривой, характеризующей лучевые осложнения, зависит от радиочувствительности нормальных тканей и облучаемого объема [163]. Для предотвращения возникновения и интенсификации поврежденияопухолевых клеток и защиты окружающих тканей при проведении лучевой терапии используются препараты-радиомодификаторы, изменяющие чувствительность клеток к облучению [164,165], применяемые в двух направлениях:Для увеличения восприимчивости клеток опухоли – мишени к действию ионизи-рующей радиации используют радиосенсибилизаторы, действие которых направлено на усиление или уменьшение косвенного действия радиации, – электроно-акцепторные соединения(ЭАС), которые, имитируя действие кислорода, диффундируют во все участки опухоли (спецификой онкологических новообразований является плохое кровоснабжение и, соответственно,низкое содержание кислорода), более отдаленные, обедненные кислородом зоны, что приводитпри облучении к образованию свободных радикалов и синглетного кислорода, разрушающихраковые клетки [166].Для профилактики негативных последствий воздействия излучения на нормаль-ные ткани используют РП, создающие в облучаемых тканях состояние повышенной радиорезистентности – устойчивости к действию ионизирующих излучений [167, 168, 169, 170, 171, 172].44Общеизвестно, что при приеме (перорально, инъекционно) высоких концентраций ЛПмодификаторов, требуемых для достижения эффекта, у пациентов возникают тяжелые токсические реакции, обусловленные тем, что они доставляется не только к очагу поражения, но проходят через весь организм, включая здоровые ткани и кровоток – так как субстанции этих веществ имеют сродство не только к опухолевым (к ним – преимущественно), но и к здоровымклеткам.

Например, ЭАС – метронидазол – оказывает радиосенсибилизующее действие приконцентрации в опухоли, составляющей 243 ± 33 мкг/г, что соответствует и достигается приемом 40 таблеток данного ЛП. Кроме того, обладая большим сродством к опухолевым клеткам,радиосенсибилизаторы накапливаются и в здоровых клетках (процент распределения можетдостигать 60 – 80 %), вызывая тяжелые осложнения (нарушение работы желудочно-кишечноготракта, изменение формулы крови) [5].

Сказанное следует отнести и к использованию РП, особенно у ослабленных онкологических больных.Перспективной является направленная доставка ЛП к очагу поражения при лучевой терапии онкологических больных, что может быть обеспечено использованием текстильных аппликаций с ЛП. Российскими исследователями разработаны текстильные аппликационные материалы «Колетекс» для местной направленной доставки с радиосенсибилизатором метронидазолом ирадиосенсибилизатором имодификатором клеточного цикла, цитостатиком5-фторурацилом [42, 173, 174].

Благодаря направленности действия в опухоли достигается необходимая по медицинским показаниям концентрация ЛП. Исследования показали, что через1 сутки после наложения материала на область языка концентрация метронидазола в опухолисоставляла в среднем 688 мкг/г, что превышает прямое внутриопухолевое введение (559 мкг/г)[5]. При этом содержание в сыворотке крови пациента ЛП на порядки ниже, что обеспечиваетснижение токсической нагрузки на организм больного.

Не вызывает сомнения актуальность инеобходимость создания материалов, обеспечивающих селективную защиту нормальных тканей при облучении злокачественных опухолей, чему и посвящено данное исследование, связанное с использованием РП. Следующий раздел посвящен рассмотрению существующего в настоящее время ассортимента веществ-РП и механизмов их действия с целью обоснования выбора из их числа лекарственных средств для создания радиозащитных материалов.1.5 Принципы выбора лекарственных препаратов и биологически активных веществ дляполучения лечебных материалов с радиопротекторными свойствамиОбязательным условием применения РП при лучевой терапии является их селективноенакопление в нормальных тканях, причем эффективность воздействия излучения на опухольпри этом снижаться не должна.

Для многих веществ отсутствие такой дифференцированности,45а также высокая токсичность, узкая широта терапевтического действия (диапазон доз ЛП отминимальной эффективной до минимальной токсической дозы), непродолжительное время воздействия служат препятствием для широкого применения РП в клинических условиях [163].Экспериментальное и клиническое изучение РП включает методические приемы пооценке специфической активности РП, безвредности, фармакодинамике и фармакокинетике ихприменения и обеспечивается моделированием радиационных поражений. На результаты исследования радиозащитной активности соединений оказывают влияние доза, мощность, природа используемых излучений, их пространственное и временное распределение, вид, масса, возраст, условия содержания и кормления подопытных животных, их равноценность, сроки применения препаратов и пути их введения [175].

Эффективность радиозащитного действия характеризуется фактором уменьшения дозы (ФУД), представляющим собой величину отношениядвух равноэффективных по поражающему биологическому действию доз излучения: в числителе – доза излучения в опыте (с использованием противолучевых средств), в знаменателе – вконтроле (без применения противолучевых средств). Так, например, ФУД < 1,2 иллюстрируетслабый защитный эффект, ФУД2 свидетельствует об ослаблении поражающего действия об-лучения при использовании РП в 1,5 – 2 раза [154].