Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 15

В настоящее время, важной проблемой, которую необходимо решить в отношенииAu-НЧявляетсяоптимизацияфункцийповерхностичастиц,атакжеувеличениебиодоступности и неиммуногенности.3.5.3. Углеродные наноматериалыУглеродные нанотрубки (УНТ) представляют собой однослойные углеродныенанотрубкиили мультислойные углеродные нанотрубки и обладают большой удельнойповерхностьюипревосходнойэлектро-итеплопроводимостью.Биосовместимостьнанотрубок может быть улучшена путем химической модификации на их поверхности. Такоерегулирование может быть осуществлено путем ковалентного закрепления РАМАМдендримеров, амфифильных блок-сополимеров, или ПЭГ слоев на поверхности УНТ илидисперсии в гиалуроновой кислотной матрице.

Из-за своей механической прочности, ОУНТбыли использованы в качестве улучшения свойств других носителей, таких как полимерныеили не- полимерные композиты.Есть три способа для иммобилизации лекарств в углеродные наноносители:инкапсуляция лекарств в углеродные нанотрубки, химическая адсорбция на поверхности или впромежутках между нанотрубками (электростатическое взаимодействие, гидрофобноевзаимодействиеиводородныефункционализованнымисвязи),углероднымииприсоединениенанотрубками.активныхИнкапсуляцияагентовсобладаетпреимуществами по сравнению c остальными двумя методами, за счет того, что препаратызащищены от деградации в их транспортировке к клеткам и высвобождение происходиттолько в определенных условиях. Примеры лекарственных средств, (которые былиприкреплены к нанотрубке) представлены в таблице 2.75Таблица 2. Лекарственные средства, которые были прикреплены с нанотрубкой.Высвобождение лекарственных средств из углеродных нанотрубок может бытьконтролировано.

Для предотвращения нежелательного высвобождения ЛС, 2 открытых концаУНТ были закупорены полипиррольными пленками [176]. Приводный агент (фолиеваякислота) и эпидермальный фактор роста были присоединены к УНТ дляулучшенияселективности транспортных лекарственных систем.Токсичностьуглеродныхнаноматериаловтакжезависитотихуникальнойопределенной геометрической структуры.

Потенциал токсичности углеродных нанотрубокявляется результатом отношения между длиной и диаметром, а также токсичностьюиспользованного материала (часто является графитом). Кроме того, некоторые примеси, такиекак металлы и аморфные углероды также могут вызывать повышение активных кислородныхформ (АКФ), и таким образом, вызывает окислительный стресс в клетках. Недавниеисследования указали на сходные проблемы с канцерогенным потенциалом УНТ.

Углеродныенанотрубки, как было показано, вызывают некроз или апоптоз с клеточными линиями иизменение морфологии клеток макрофагов. Radomski и соавт. [177] изучали влияниеинженерных углеродных наночастиц (МСУНТ и ОУНТ) на агрегацию тромбоцитов человека вусловии in vitro и сосудистый тромбоз крыс в условии in vivo.

Инкубация тромбоцитов суглеродными наноматериалами вызвала агрегацию тромбоцитов с малым высвобождением.Инкубация бронхиальных эпителиальных клеток и кератиноцитов с высокой дозой ОУНТпривела к окислительному стрессу, генерации АКФ, липидному перекисному окислению имитохондриальной дисфункции. Кроме того, немодифицированные МСУНТ вызвали76провоспалительный ответ в клеточных линиях кератиноцитов, высвобождение цитокинаинтерлейкин-8 (ИЛ-8) и образование цитоплазматических вакуолей.3.5.4.

Полимерные мицеллы (ПМ)Полимерные мицеллы (ПМ) образуются когда амфифильные поверхностно-активныевещества или полимерные самопроизвольные молекулы ассоциируются друг с другом вводной среде с образованием структуры ядро-оболочка. Внутреннее ядро мицеллы являетсягидрофобным, и окружается оболочкой из гидрофильных полимеров, таких как ПЭГ .Гидрофобное ядро ПМ является резервуаром для плохо-водорастворимых и амфифильныхлекарственных средств.

В то же время гидрофильная оболочка ПМ стабилизирует ядро,продлевает время циркуляции в крови и увеличивает накопление в опухолевых тканях. Досих пор, большое количество различных лекарственных видов были включены в ПМ путемлибо физической инкапсуляции, либо ковалентного присоединения. Genexol-PM®, ПЭГ-поли(Д,Л- лактид) были использованы для получения ПМ, загруженных паклитакселом.Результаты испытаний in vivo у мышей показали, что при максимальной переносимой дозе,фармацевтическая эффективность мицеллярного препарата увеличилась в три раза и уровеньраспределения также увеличился в два-три раза по сравнению с активностью свободногопаклитаксела в различных тканях опухолей. Результаты клинических испытаний на пациентахи показали, что использование паклитаксела в мицеллярной форме на основе Genexol-PMбыло более преимущественным чем свободный паклитаксел и не оказало токсичности [178].

Впоследнеевремя,былоразработанорядновыхмицеллярныхсистемнаосновесамоорганизующего сополимера гиалуроновой кислоты - октадецила и конъюгата фолиевойкислоты - октадецила. Паклитаксел был успешно инкапсулирован в данные полимерныемицеллы с высокой эффективностью загрузки 97.3%. Таким образом, мицеллы сбиосовместимостью и специфическим нацеливанием к раковым клеткам становятсяперспективныминаноструктурныминосителямидлядоставкигидрофобныхпротивоопухолевых препаратов.3.5.5.

Наноструктуры на основе кремнеземных материалов (КМ)Кремнеземные материалы (КМ) также используются в лекарственных транспортныхсистем. КМ классифицируются как ксерогели и мезопористые кремнеземые наночастицы(МКН) (например МСМ-41 (Mobil Composition of Matter) и SBA- 15 (Santa Barbara University77mesoporous silica material). КМ обладают несколькими преимуществами, такими как: высокаяпористая структура и легкая функционализация. Среди неорганических наночастиц, КМявляются носителями, которые чаще всего используются для биологических целей.Кремнеземные ксерогели (КК) являются аморфными структурами с высокойпористостью и большой площадью поверхности. Пористая структура (форма и размер пор)зависит от параметров синтеза.

Метод золь-гель часто используется для формирования КК.Изменение условий синтеза, например, соотношения реагентов, температуры, концентрациикатализатора позволяет изменять свойства ксерогелей, используемых при контролируемомвысвобождении лекарственных средств. Фенитоин, метронидазол, нифедипин, диклофенак игепарин являются примерами лекарственных средств, которые были загружены в ксерогели спомощью этого метода (рис. 57).Наиболее известные виды мезопористых кремнеземных наноматериалов (МКН)являются МСМ-41 с гексагональным расположением мезопор иSBA-15 с хорошейупорядоченной гексагональной соединённой системой пор [179]. МКН, по сравнению сксерогелями, имеют более однородную структуру, низкую полидисперсность и большуюплощадь поверхности для адсорбции терапевтических или диагностических агентов.Механизм загрузки лекарственных средств в МКН является химической или физическойадсорбцией.

В МКН были загружены различные виды лекарств как: противоопухолевыепрепараты,антибиотикисердечныепрепараты.Высвобождениелекарствобычноконтролируется диффузией. Силикаты и МКН также представляют собой потенциальныематериалы для использования в фотодинамической терапии.78абгвдРис. 57. Структуры препаратов, загружаемых в кремнеземные ксерогели : а – фенитоин ; б - метронидазол ;в – нифедипин ; г- диклофена́ к ; д – гепарин.Из за своих свойств, МКН являются отличным материалом для различныхфармацевтических и биомедицинских применений. Структура МКН позволяет включитьнебольшие и большие молекулы, адсорбировать ДНК и переносить гены.По некоторым данным, кремнеземные наноразмерные частицы (КНЧ) имеютбиологическую совместимость и большой потенциал в различных диагностических итерапевтических применениях в медицине.

Однако, недавние исследования показали, чтоиспользование КНЧ в условии in vitro и in vivo вызывает токсичность и побочные эффекты.Это связано с типом клеток и размером наночастиц. КНЧ влияют на генерациюокислительного стресса в клетках через образование активных форм кислорода, повышенноепроизводство малондиальдегида, снижение уровня глутатиона, и индукцию антиоксидантныхферментов как супероксиддисмутазы (СОД) и гемоксигеназы-1 (OH-1). Предыдущие работыпоказали, что воздействие КНЧ при высоких концентрациях вызвало активацию NF-kB вэндотелиальных клетках [180] или Nrf-2 МАР-киназы сигнального пути в бронхиальныхэпителиальных клетках человека.79В работе [181] Zhao и соавт. показали влияние наночастиц (в зависимости от свойстваповерхности, структуры и размера) на кровяные клетки человека (эритроциты). Поглощениебольших КНЧ эритроцитами показало сильную локальную мембранную деформацию иприводило к деформации эритроцитов, интернализации частиц и возможному гемолизу.Напротив, адсорбция мелких частиц не влияла на мембрану или морфологию эритроцитов.Размер наночастиц играет ключевую роль с проблемой токсичности.

Cho и соавт.[182]исследоваливлияниеразмерачастицКНЧнафармакокинетическиепараметры(распределение в тканях и экскреция КНЧ) с различными размерами через внутривеннуюинъекцию у мышей. Они наблюдали возникновение воспалительного ответа в печени втечение 12 ч после введения КНЧ с размерами 200 и 100 нм. Однако этот эффект не былобнаружен с более мелкими частицами (50 нм). Все виды частиц выделялись через мочу ижелчь. Наночастицы КНЧ также аккумулировались макрофагами в печени и селезенке иостались там на 4 недели после первой инъекции с разовой дозой [183].3.6.