Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 14

52. Структуры : а – полиэтиленоксида (ПЭО); б – полиэтиленимина (ПЭИ).3.4.5. Наногели на основе поливинилпирролидона (ПВП)Поливинилпирролидон (ПВП) (рис. 53) представляет собой гидрофильный полимер,являющийся биосовместимым и неантигенным соединением. Baharali и соавт. [162]предложили способ для получения НГ на основе ПВП с конечным диаметром частиц менее100 нм. Онииспользовали водные поры обратных мицелл или везикул в качественанореакторов. В дальнейшем обратные мицеллы или везикулы были использованы какперспективная монодисперсная форма, размеры которой могут контролироваться. НГ(которые были получены с использованием обратной мицеллярной среды) имели идеальноемонодисперсное распределение по размерам.Кроме того, их размер подвергаетсярегулированию путем варьирования размера обратных мицелл или везикул.69Рис.

53. Структура поливинилпирролидона.Guowie и соавт. [163] синтезировали и охарактеризовали систему для доставкимикромолекул на основе НГ- ПВП с ПВС в качестве сшивающего агента. Гидрогелевыенаносферы на основе ПВП способны осуществлять пассивное высвобождение лекарственногопрепарата для повышения терапевтической эффективности. Результаты показали, чтогидрогелевые наносферы на основе ПВПимелибольшой потенциал в качествелекарственных носителей для управления доставки химиотерапевтических лекарств.3.4.6. Наногели на основе других источниковКроме описанных выше НГ, многие исследования были направлены на создание НГиздругихматериалов.Sahooисоавт.[164]создалитермочувствительные НГ на основе сополимеров, таких какрН-чувствительныеивинилпирролидон (ВП),акриловая кислота (АК) и N,N'-метилен-бис-акриламид (рис.

54). Полученные наногели имелиразмер до 50 нм. Маркер на основе ФИТЦ-декстрана был загружен в предложенныеструктуры. При этом высвобождение ФИТЦ-декстрана было медленным в кислом растворе,но оно значительно увеличивалось с увеличением pН среды. Скорость высвобождения такжевозрастала с увелечением температуры.абвРис. 54. Структуры сополимеров, используемых в исследовании Sahoo и соавт. [164] : a-винилпирролидон ; б акриловая кислота ; в - N,N'-Метилен-бис-акриламид.НГ на основе пуллулана (рис. 55) также были использованы в качестве носителя длядоставки лекарственного препарата.

Gupta и соавт. в своем исследовании [165] предложили70способ для повышения доставки молекул нуклеиновых кислот в клетки путем инкапсуляции вНГ на основе пуллулана. В этой работе комплексы пуллулановых НГ и плазмид былиинкапсулированы внутри водных капелек микроэмульсии (вода в масле). Результатыпросвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) указывали на возникновение сферическихчастиц с диаметром 45 ± 0.8 нм.Рис.

55. Структура пуллулана.Kim с соавторами создали самоагрегируемые НГ на основе глицидилметакрилатадекстрана (ГМД) и диметил метакрилата полиэтиленгликоля (ДМПЭ) (через радикальнуюполимеризацию) в работе [166]. Такие НГ были использованыв качестве системы длядоставки ЛС. Кроме того, получение стабильных полимерных наночастиц, состоящих из ПЭГи полоксамера 407 (Pluronic®F127) посредством обратной эмульсионной фотополимеризациитакже приводила к успешной инкапсуляции доксорубицина (эффективность загрузки 8.7%).3.5.

Другие наночастицы для доставки лекарств3.5.1. Магнитные наночастицыМагнитные наночастицы (МН) со своими уникальными свойствами представляютсобой перспективный носитель для доставки лекарств. МН имеют заметные преимущества,такие какпростое управление с помощью внешнего магнитного поля, возможностьвизуализации (MН в MRI), адресная доставка ЛС может приводить к повышениюэффективности лечения.Тем не менее, в использовании магнитных наноносителей возникают проблемы. МНимеют тенденцию к агрегации с потерей специфических свойств и вызывают трудности вфизических переработках. В свою очередь, магнитная сила не может быть достаточносильной, чтобы преодолеть силу кровотока и накапливать лекарства вместах [167].71терапевтическихТаким образом, проектирование магнитных транспортных лекарственных системтребует тщательные изучения следующих факторов, таких как: магнитное свойство и размерчастиц, сила магнитного поля, степень загрузки, сближение к целевым тканям, или скоростькровотока.В зависимости от магнитного свойства, МН могут бытьобразованы из чистыхметаллов (кобальта, никеля, марганеца, железа, их сплавов и оксидов).

Однако границывыбора для получения MН в биомедицинских применениях приводило к ограничению ихиспользования.MН на основе оксида железа (в связи с его подходящими свойствами) являютсяединственным типом MН, который был утвержден для клинического использования (былутвержден FDA). Свойства MН на основе оксида железа включают в себя: легкий синтез cединственным шагом через щелочное соосаждение Fe2+ и Fe3+ [168], химическую стабильностьв физиологических условиях и возможность химической модификации путем покрытия ядраоксида железа различными оболочками,напримерзолотой, полимерной, дендримернойоболочками или силаном (рис.

56). Кроме того, присутствие оксидов железа как магнетит имаггемит в сердце, селезенке и печени также показывают их биосовместимость инетоксичность в физиологической среде. Это является важным фактором для оценкибезопасности МН в биомедицинских применениях. Присоединение одного лекарственногопрепарата с МН может быть получено путем ковалентного связывания, электростатическоговзаимодействия, адсорбции, или инкапсуляции. Нацеливание комплексов MН с лекарствами кбольным тканям в зависимости от их размера и химического свойства поверхности, можетосуществляться путем пассивного или активного механизма. Результатом пассивногонацеливания является повышение сосудистой проницаемости и удержание препаратов вопухолевых тканях.

Активное нацеливание (которое опирается на ориентацию наночастиц кпораженнымместам)осуществляютсяспомощьюприкрепленных на поверхности МН [168].72лигандов(напримерантител),Рис. 56. Магнитные наночастицы с различными оболочками.Терапевтическая активность различных препаратов (которые были загружены в МН наоснове оксида железа) была исследована и представлена в таблице 1. МН были использованыодновременноОдновременноекакбиосенсорыприменение(диагностика)илекарственныемагнитно-резонансногоилиносители(терапия).магнитно-флуоресцентногоизображения и мишенной терапии может повысить эффективность раковой терапии.Таблица 1. Различные магнитные нанопрепараты и их активности.МН были также испытаны в качестве носителей для лечения инстент тромбоза.Традиционная тромболитическая терапия часто вызывает серьезные побочные эффекты,например геморрагическое осложнение.

Для решения этой проблемы, тканевый активаторплазминогена (ТАП) (белок, участвующий в растворении сгустков крови) был ковалентноприсоединен к силанизированным и хитозано-модифицированным магнитным наночастицам[169].Предварительные исследования показали, что такие конъюгаты могут быть73эффективными для лечения инстент тромбоза и могут улучшить клинические аспектытромболитической терапии.Было исследовано влияние МН на основе оксида железа на функции клетки итоксичность. МН в зависимости от способа их введения, могут взаимодействовать свнеклеточными компонентами и/или с клеточной мембраной макрофагов, эндотелиальнымиклетками, кожным эпителием и дыхательным или желудочно-кишечным трактом.

Магнитныенаночастицы могут быть быстро опсонизированы белками плазмы и впоследствии удалены изкровотока макрофагами ретикулоэндотелиальной системы [170]. Наибольшее поглощение МНнаблюдается в печени и селезенке.Исследования деформации клеток после их взаимодействия с наночастицами показали,что токсичность МН (с одинаковой молярностью ) увеличилась в следующем порядке: отнанобисеров до наночервей (nanoworms) и наносфер [171]. МН с покрытием длиннымиполимерными цепями оказывают наименьшую токсичность на клетки, чем МН с покрытиемкороткими полимерными цепями. МН способны активировать функцию фагоцитоза ивысвободить цитокины макрофагов [172].

МН также имеют потенцал в восстановленииокислительного повреждения ДНК с культивируемыми клетками А549 (лёгкие эпителиальныечеловеческие клеточные линии). Также НЧ вызывают кратковременное повышение уровнясывороточнойаланинаминотрансферазы(АЛТ),аспартатаминотрансфераза(АСТ),ищелочной фосфатазы.3.5.2. Золотые наночастицы (Au-НЧ)Золотые наночастицы (Au-НЧ) являются перспективными носителями для доставкилекарств и генов. Они являются хорошей заменой традиционным носителям.

Сочетаниеинертности,низкойтоксичности,легкого синтеза,большойплощадиповерхности,способности связываться на поверхности с различными функциональными группами позволитсоздать новые транспортные системы на основе Au-НЧ. Кроме того, загрузка ЛС Au-НЧтакже позволяет контролировать высвобождение препаратов в терапевтических мишенях. AuНЧ с диаметром ядра 2 нм может связывать 100 молекул лекарства в виде монослоя [173].Zubarev и соавт. недавно получили комплекс, состоящий из 70 молекул паклитаксела и Au-НЧ(c диаметром ядра 2 нм) [174].

Эффективное высвобождение паклитаксела может бытьактивировано внутренними факторами (глутатионом или рН) или внешними факторами74(осветительным стимулом). Кроме использования в качестве носителя для доставки лекарств,Au-НЧ могут быть использованы в технологиях контраста изображения. Сегодня Au-НЧ могуториентироваться на места заболевания, например, опухоли и могут быть использованы дляуничтожения опухолей. Недавнее исследование показало, что комплексы Au-НЧ и ПЭГ былииспользованы для высокоэффективной доставки лекарств в фотодинамической терапии в invivo [175]. По сравнению с использованием обычного препарата фталоцианина кремния вфотодинамической терапии, доставка того же препарата с Au-НЧ–ПЭГ увеличилатерапевтическую эффективность в 2 раза и не вызвалапобочные эффекты лабораторнымживотным.