Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 11

Структура индометацина.В следующем исследовании Cheng и соавт. [128] разработали комбинации кетопрофена(рис. 42а) и дифлунизала (рис. 42б) с 5.0 G РАМАМ дендримером для получения наноформпрепаратов. Полученные наноформы затем были испытаны in vivo при введении через кожу укрыс. Полученные результаты показали, что наноструктурированные комплексы кетопрофенадендримера и дифлунизала-дендримера показали скорость проникновения соответственно в3.4 и 3.2 раза выше по сравнению с кетопрофеном и дифлунизалом в физиологическомрастворе.

В исследовании обезболивающего эффекта у мышей, снижение проявления корчейбылообнаруженовтечение1-8чпослеиспользованиянанокомплексовкетопрофена/дендримера при трансдермальном введении, в то время как в случае сдисперсной свободной формой кетопрофена, такое время составляло 4-6 ч послетрансдермального введения. Авторы сделали вывод, что дендример как привлекательныйподход для лечения различных заболеваний может быть использован в качестветрансдермальной транспортной лекарственной системы.абРис.

42. Структуры препаратов, загружаемых в наночастицы в исследовании Cheng и соавторов [128]: а кетопрофен; б – дифлунизал.3.3.2. Использование дендримеров при пероральной доставке ЛСПероральная доставка противораковых препаратов является предпочтительнымвариантом для пациентов благодаря снижению стоимости лечения, а также болееблагоприятному использованию в лечебных схемах. Однако такие проблемы, как низкая55растворимость в воде и плохая проницаемость через биологические мембраны длябольшинствапротивораковыхпрепаратовограничиваютприменениеЛС,используяпероральный способ введения. Для доставки противораковых препаратов пероральным путемс многообещающими результатами были исследованы и использованы дендримеры.Использованиедендримероввкачественаноносителейтакжепозволяетповышатьтрансэпителиальную проницаемость.

Jevprasesphant и соавт. [129] изучили проникновениеPAMAM дендримеров и модифицированных поверхностных PAMAM - дендримеров черезмонослои клеток Caco-2 путем измерения ТЭС (трансэпителиальное электрическоесопротивление) и определили коэффициент проницаемости при 4°С и 37°С в присутствии и вотсутствие этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и колхицина. Исследователи сделаливывод, что PAMAM дендримерыи поверхностно-модифицированные дендримеры слауроильными группами могут эффективно проходить через эпителиальные монослои попарацеллюлярному и трансцеллюлярному путям.В другом исследовании [130] был разработан и исследован наноструктурный комплекс,состоящий из пропранолола (рис. 43) и PAMAM дендримера для транспорта препарата черезмонослой клеток Сасо-2.

Авторы исследования также обнаружили, что такой комплекс можетуменьшать эффект Р-гликопротеина в кишечной абсорбции с пропранололом. Из этого можносделать вывод, что дендримеры могут уклоняться от влияния P-гликопротеина в транспортелекарств и могут способствовать пероральному введению препаратов.Рис.

43. Структура пропранолола.Najlah и соавт. [131] исследовали пероральную доставку пролекарства напроксена (рис.44) на основе наноструктур из РАМАМ-дендримеров. Низкая растворимость напроксена вводе препятствовала его биодоступности при пероральном приеме. В этом исследованииавторыисследовалитрансэпителиальнуюпроницаемостьнанокомплексанапроксен-дендример и стабильность этого комплекса в гомогенате печени и плазме человека.

Дваразного линкера - эфир лактата и диэтиленгликоль были использованы для связывания междупрепаратом идендримером. Наличие таких связей показали значительное влияние на56стабильность нанокомплекса. Нанокомплекс с линкером на основе эфира лактата был болеестабильным в плазме и показал медленный гидролиз в гомогенате печени, в то время какнанокомплекс с линкером на основе диэтиленгликоля проявил высокую химическуюстабильность с быстрым высвобождением лекарственного препарата в плазме и в гомогенатепечени.Авторысделаливыводы,чтоиспользованиедендримерадляполучениянанокомплекса для доставки напроксена может повысить биодоступность при пероральномприеме, и конъюгирование с использованием линкеров эфира лактата и диэтиленгликолямогут быть использованы как перспективные средства для контроля высвобождения ЛС.Рис. 44.

Структура напроксена.В работе [132] Golberg и соавт. синтезировали нанокомплекс противоопухолевогопрепарата 7-этил-10-гидрокси камптотецина (SN38) (рис. 45) с 3.5G РАМАМ - дендримером.Исследование данного препарата показала улучшенную биодоступность и понижениетоксичности при пероральном приеме.Рис. 45. Структура 7-этил-10-гидрокси камптотецина.Sweet и соавт. [133] также исследовали эффект ПЭГилирования на анионые РАМАМ дендримеры в отношении токсичности, а также трансэпителиального транспорта и клеточногопоглощения.

Два поколения РАМАМ-дендримеров 3.5G и 4.5G были использованы длясоединения с ПЭГ. Использование комплекса ПЭГ с 3.5G РАМАМ-дендримером приводило кснижениюклеточногопоглощенияитрансэпителиальномутранспорту,тогдакакиспользование комплекса с дендримером 4.5G показало повышенное поглощение на ряду соснижением транспортной эффективности. Наконец авторы сделали вывод, что нанокмоплексыПЭГ-дендримеров могут быть использованы в пероральной доставке.573.3.3. Использование дендримеров при доставке ЛС в глазаЛечение глазных заболеваний требует местного применения лекарств. Однако, длябольшинства офтальмологических средств на рынке, интравитриальная доставка обычносопровождается проблемой биодоступности. Таким образом, изучение и разработкананокомпозиционных препаратов (которые могут преодолеть указанные ограничения) можетбыть предложен как перспективный вариант.

В дополнении к этому нанокомпозиция, котораяпредназначается для интравитриального применения должна не вызывать чувствительности ираздражения, обладая при этом изотоностью, биосовместимостью и биоразлагаемостью схорошим удержанием внутри глаза. Дендримеры также были изучены для доставки ЛС черезглаза. Vandamme и Brobeck [134] нашли метод для соединения РАМАМ-дендримеров сконцевыми функциональными карбоксильными или гидроксильными группами для траспортаи увеличения степени удержания пилокарпина (рис. 46) в глазе. Данное исследованиеподтвердило применимость дендримеров в интравитриальной доставке лекарств.Рис. 46.

Структура пилокарпина.3.3.4. Использование дендримеров при целевой доставки ЛСВ настоящее время лечение заболеваний, основанное на повышении терапевтическойэффективности биоактивных препаратов с селективной целевой доставкой являетсястратегическим направлением исследований. Этот вариант повышает терапевтический индекспрепаратов за счет увеличения их фармацевтической эффективности и уменьшения побочныхэффектов. Дендримеры могут легко обеспечить адресную доставку лекарственных препаратовпо пассивному или активному механизму благодаря разветвленным структурам иповерхностным группам дендримеров. Это является эффективным подходом при лечениисмертоносных расстройств, таких как рак и заболевания с паразитарной инфекцией.Интерес к дендримерам как к универсальному наноносителю в области лекарственнойдоставкипоявилсяиз-заопределенноймонодисперснойструктурыисодержаниясоответствующих поверхностных групп (которые обусловливают возможность соединения с58лекарственными молекулами).

Эти свойства приносят дендримерам полезность в адреснойдоставке ЛС. Одним из наиболее успешных примеров является использование конъюгатадендримера-фолата для доставкипротивораковых биоактивных препаратов. Рецепторыфолата присущи большинству известных типов раковых клеток, таких как рак яичника, ракмолочнойжелезыит.д,следовательно,конъюгатдендримера-фолатаможеттранспортировать эффективно противоопухолевые препараты к целевым раковым клеткам[135].В недавнем исследовании конъюгат фолата и РАМАМ-дендримера был использовандля получения наноструктуры для доставки противоопухолевого препарата метотрексата.Активность такого препарата была оценена в исследовании биораспределения с помощьюконфокальноймикроскопииуиммунодефицитныхмышейскарциномой.Прибиораспределении нанокомплекс фолата и дендримера обеспечивал накопление метотрексатав опухолевых клетках через 24 ч в 3 раза выше по сравнению с комплексом без фолата.Результаты конфокальной микроскопии и анализа проточной цитометрии также подтвердилиполученный эффект при биораспределении [136].3.3.5.

Дендримеры при доставке геновМногиеисследованиясосредотачиваютсянаприменениидендримеровдлятрансфекции генов, особенно дендримеры с концевым и аминами, такие как PPI, РАМАМ,аргинин и дендримеры с сопряжением с орнитином. Дендримеры с концевым аминомповышают эффективность трансфекции в ядра клеток посредствомИспользование дендриплексовэндоцитоза [137].(комплексы дендримеров и нуклеиновых кислот) показалихорошую эффективность в трансфекции, и следовательно были исследованы для доставкигенетического материала: олигонуклеотиды, гены, аптамеры, миРНК и т.д. Дендримеры сгибкой структурой и сверхразветвленной конструкцией являются подходящим выбором длядоставки генов из-за формирования более компактных комплексов с ДНК.

Механизм доставкигенетического материала в клетку с помощью дендримера представлен на рис. 47. На первомэтапе комплексы дендримера и ДНК поглощаются клетками при эндоцитозе и следовательно,происходитэндосомальная дестабилизация электростатических комплексов дендримера иДНК, что наконец заканчивается высвобождением ДНК. После этого ДНК проникает вядро, где она гибридизируется с ДНК хозяина. Впоследствии происходит транскрипция, и в59результате, высвобождается мРНК в виде биосигнала с последующим синтезом целевогобелка [138].Рис. 47. Механизм доставки генетического материала в клетку с помощью дендримера.3.4.