Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 13

Они соединили пальмитиновую кислоту с модифицированнымигликоль-хитозановыми цепями для образования амфифильного полимера, при смешивании схолестерином которого образовывались нановезикулы с размером приблизительно 300-600нм. Эти везикулы имели хорошую биосовместимость, гемосовместимость и стабильность всыворотке и в солях желчных кислот. Кроме того,такие везикулы могли инкапсулироватьблеомицин (рис. 49) (химиотерапевтический препарат).Процесс загрузки был выполнен,используя градиент сульфата аммония, который способствовал транспортировке пептида ввезикулы.Рис. 49. Структура блеомицина.Lee и соавт. [153] исследовали эффекты сопряжения хитозана с дезоксихолевойкислотойс целью создания новых носителей для доставки ДНК. Присоединение этойгидрофобной части с растворимым хитозаном оказало существенное воздействие на воднуюстабильность, и в результате амфифильные макромолекулы образовывали самоагрегаты приобработкеультразвуком.Даннаягруппаисследователейсообщилаовозможностииспользования полученных агрегатов для связи с ДНК и трансфекции in vitro.3.4.2.

Наногели на основе альгинатаАльгиновая кислота (рис. 50) представляет собой анионный биополимер, состоящий излинейных цепочек α-L-гиалуроновой и β-D-маннуроновой кислоты с такими свойствами каквысокая степень растворения в воде, тенденция к гелеобразованию с высокой пористостью,65образуемого геля, высокая биосовместимость и отсутствие токсичности [154]. Известно, чтотакая кислота может образовывать полимерные матрицы, которые позволяют создаватьгидрогелевые структурированные носители для доставки лекарственных препаратов. Методыприготовления обычно определяют, учитывая возможность за образование геля, что в итогеприводит к получению наночастиц желаемого размера в зависимости от различных факторов,в том числе концентрации альгината, вязкости, концентрации противоионов, скоростидобавления раствора противоионного в раствор альгината и т.д.Рис.

50. Структура альгиновой кислоты (фрагмент).В 1993 году Rajaonarivony и соавт. предложили НГ на основе альгината натрия длядоставкиЛС с широким диапазоном размера частиц (250-850 нм) [154].Такие НГобразовывались в растворе альгината натрия с добавлением хлорида кальция и поли-L-лизина.В этом исследовании концентрации полимера и противоиона были ниже, чем используемыеконцентрации для образования геля, исходя из справочных данных. Кроме того, используядоксорубицин в качестве модельного лекарственного препарата, было установлено, чтостепень загрузки может достигать более 50 мг препарата на 100 мг альгината.С конца 1990-х годов до настоящего времени, число исследований НГ на основеальгината значительно возрасло. Такие НГ были использованы при доставке терапевтическихпрепаратов, таких как инсулин, противотуберкулезные и противогрибковые препараты, атакже были показаны многообещающие результаты в области доставки генов.Учитывая, что диапазон размера альгинатных НГ во многом зависит от порядкадобавления противоиона к раствору альгината.

Reis и соавт. [155] создали НГ, загруженныеинсулином, используя ионотропное пред-гелеобразование альгината и в дальнейшем исходя изкомплексов хитозан-полиэлектролит. В своей работе, они получили частицы с нанометровымразмером и степенью загрузки 14.3% (w/w).66НеэффективностьпротивотуберкулезнойнесоблюдениемпациентамиПримечательно,чтодолгосрочногоприменениесистемхимиотерапиисоблюдениядоставкивомногомлекарственныхлекарствссвязанасрежимов.модифицированнымвысвобождением обеспечивает успех для лечения микобактериальных инфекций [156]. Водном исследовании, посвященном оценке фармакокинетики и тканевого распространениясвободных и НГ-инкапсулированных противотуберкулезных препаратов в различных дозах,альгинатные НГ, содержащие изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол быливведены мышам при питье.

Средний размер наночастиц составил 235.5 нм, а эффективностьзагрузки препарата 70-90%, 80-90% и 88-95% для изониазида, рифампицина, и этамбутола,соответственно. В последнее время несколько других исследователей также опубликовалирезультатыисследованияхимиотерапевтическойэффективностиальгинатныхНГ,инкапсулированных противогрибковыми и противотуберкулезными препаратами.3.4.3. Наногели на основе поливинилового спирта (ПВС)Поливиниловый спирт (ПВС) (рис. 51) является искусственным, водорастворимым, итермопластичным полимером.

Молекулярно-массовое распределение является важнойхарактеристикой для определения свойств полимера, таких как: кристаллизация, адгезия,механическая прочность и коэффициент диффузии. ПВС является одним из наиболееперспективных полимерных материалов для получения гидрогеля. Сшивание полимерныхцепей ПВС было выполнено с использованием химических (сшивающие агенты, пучокэлектронов, облучение), а также физических (замораживание/размораживание) методов.Полученные результаты этого процесса могут быть использованы для различных примененийв медицинских и фармацевтических областях.Рис.

51. Структура поливинилового спирта.В конце 1990-х с целью доставки ЛС, белков, пептидов были подготовлены НГ наоснове ПВС с использованием эмульсии «вода в масле», используя циклическую процедурузамораживания - оттаивания [157]. В этом исследовании, эмульсию без эмульгатора67первоначально замораживали при - 20°C, после чего оставляли при комнатной температуредля оттаивания.

Средний диаметр полученных НГ составил 675.5 ± 42.7 нм. Бычийсывороточный альбумин (БСА) был загружен в НГ с эффективностью загрузки 96.2 ± 3.8%. Вдругом исследовании три отдельных метода: высаливание, диффузионное эмульгирование инаноосаждениебылииспользованыRodriguezисоавторами[158]длясравненияэффективности загрузки ибупрофена в НГ на основе ПВС. При перемешивании со скоростью790 – 2000 об/мин они получили НГ с размерами от 174 до 557 нм (метод высаливания) и от230 до 565 нм (метод диффузионного эмульгирования).Многихисследователейтакжезаинтересовалополучениегетерогенныхструктурированных композитов с использованием ПВС.

Биоразлагаемые полиэфиры,состоящие из коротких цепей поли(лактона) были соединены с ПВС или с заряженныммодифицированным сульфобутиловым - ПВС (СБ - ПВС) и использовались в качестве новогокласса водорастворимых полиэфиров. Также полимеры способны формировать НГ. Такие НГбыли использованы для получения прочных комплексов с нескоторыми белками, такими какчеловеческий сывороточный альбумин, столбнячный токсин и цитохром С [159].3.4.4. Наногели на основе полиэтиленоксида и полиэтилениминаНовый тип наноматериала был разработан на основе дисперсной сшитой системы,включающей полиэтиленоксид (ПЭО) (рис. 52а) и полиэтиленимин (ПЭИ) (рис.

52б) (ПЭОсш-ПЭИ) [160]. Взаимодействие анионных/амфифильных молекул или олигонуклеотидов сПЭО-сш-ПЭИ приводило к в формированию нанокомпозитных материалов, в которомгидрофобные части полиионных комплексов соединялись с гидрофильной цепью ПЭО.Формирование полиионных комплексов приводит к разрушению дисперсных гелевых частиц.Однако, комплексы образуют стабильные водные дисперсии за счет стабилизирующегоэффекта цепи ПЭО. Такие системы позволяют иммобилизировать отрицательно-заряженныебиологические активные соединения, такие как ретиноевая кислота, индометацин иолигонуклеотиды или гидрофобные молекулы.

Частицы НГ транспортировали биологическиеактивные соединения и повышали их эффективность поглощения клетками черезопосредованные рецепторы. Были доказаны клеточная эффективность поглощения ивнутриклеточное высвобождение олигонуклеотида (который был иммобилизирован в НГ(ПЭО-сш-ПЭИ). Повышение активности антисмыслового олигонуклеотида в клетке являетсярезультатом формирования комбинации НГ и олигонуклеотида. НГ на основе ПЭО-сш-ПЭИ68также были синтезированы путем сшивки разветвленных ПЭИ с бис-активированнымимолекулами ПЭО [160].В случае гомогенного водного растворареакция междуаминогруппами ПЭИ и имидазолилкарбонилом очень быстро активировала ПЭО и врезультате формировались прозрачные гидрогели в течение 3-5мин. Эти сыпучие гидрогелисодержили большое количество воды (приблизительно в 50 раз по весу) по сравнению свысушенным веществом.

Для получения стабильных дисперсных систем, реакция «сшивания»былавыполненаспомощьюкомбинацииметодов:заменырастворителяэмульгирования/испарения [161]. Согласно данному способу активированный раствор ПЭО вдихлорметане был эмульгирован в водном растворе ПЭИ с помощью ультразвука.Органический растворитель был удален из смеси в вакууме, что в итогеприводил кобразованию стабильной наносуспензии. Большинство НГ имели очень низкую плотность ине могли быть фракционированы ультрацентрифугированием, для этого была использованагель-проникающая хроматография. В результате могут быть разделены несколько фракций сразмером частиц от 300 до 400 нм, а в основной фракции, средний диаметр частиц находилсяв диапазоне 150 и 240 нм.абРис.