Диссертация (Комплексные соединения редкоземельных элементов с биологически активными лигандами на примере антипирина), страница 11

Оказалось, что между рассчитанными величинами ΔΔHcat иэкспериментально определенными окислительными потенциалами существует корреляция [4].Показано,чтовсеизученныесоединенияявляютсяантиоксидантами,причем4-стероиламиноантипирин и 4-(3-фенилакрилоил)-аминоантипирин проявили максимальнуюантиокислительнуюактивностьпосравнениюсостандартнымантиоксидантомметил-3,6-ди-терт-бутил-фенолом [158]. В работе [159] было показано, что аминопирин идипирон хорошо захватывают HO• и HOCl•, напротив, в соответствии с результатаминейтрофильного52Рисунок 21.

Строение комплекса [La(FAT)3]∙2H2O(HFAT – тиосемикарбазон 2-формилфеноксиуксусной кислоты), показана тольковнутренняя координационная сфера) [16].Рисунок 22. Предполагаемое строение комплексов [Ln(PPA)4]Cl3 (Ln = Ce, Pr, Nd, Sm,Tb, Dy, Y, слева) и [La(PPA)4Cl]Cl2 (справа); PPA – пипемидиновая кислота [213].взрыва, изопропилантипирин и антипирин проявляли незначительный эффект по отношениюэтих двух АФК, тогда как дипирон оказался наиболее реактивным относительно ROO•.Таким образом, изучение биологической активности комплексных соединений РЗЭ сантипирином и родственными соединениями позволит выявить закономерности в ее изменениипо ряду лантаноидов и тонко регулировать, с учетом двойственного поведения РЗЭ [190],концентрационный диапазон их воздействия при проведении клинических испытаний.Известно [220], что прогноз биологической активности химических соединений можетбыть сделан с помощью системы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances – прогноз53спектра биологической активности органических соединений) на основе анализа взаимосвязей«структура-активность» при использовании обучающей выборки, содержащей большоеколичество органических соединений с различными видами биологической активности.

Намибыл проведен подобный анализ для ряда органических соединений, включая антипирин идругие подобные соединения с целью выбора наиболее перспективных лигандов дляпоследующего синтеза комплексных соединений лантаноидов и изучения их биологическойактивности. Использована версия PASS 2007 г., прогнозирующая более 3300 видовбиологической активности со средней ошибкой прогноза 5.308%. Так, для производныхпиразолона(например,1-(4-хлорфенил)-3-метил-2-пиразолин-5-он)показанадостаточновысокая вероятность проявления антиметастатической активности (Pa = 0.554 при среднейошибке прогноза 15.8%).

Несколько более высокая вероятность антиметастатическойактивности прогнозируется для 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (Pa = 0.594) [221]. Этисоединения, а также сам антипирин, и были выбраны в качестве лигандов для последующегоизучения.542.4. Квантово-химические расчеты в применении к соединениямлантаноидовПри проектировании дизайна новых лигандов, способных координироваться катионамилантаноидов с образованием комплексных соединений с заранее заданным набором свойств,важной задачей является достаточно точное и адекватное прогнозирование строениясоответствующих соединений.

Полуэмпирические квантово-химические методы, основанныена параметризации молекулярных интегралов в методе самосогласованного поля вминимальном базисе, обладают довольно низкой предсказательной способностью и всё большевытесняются методами функционала плотности. Для проведения строгих неэмпирическихрасчетовэлектроннойструктурысоединенийлантаноидовнеобходимоучитыватьрелятивистcкие эффекты.

Наиболее простой способ включения этих эффектов состоит виспользованииметодапсевдопотенциалов,которыйзаключаетсявзаменеостовных(внутренних) электронов некоторым потенциалом. В этот потенциал удобно ввести поправки,связанные с релятивистскими эффектами. Более строгим подходом является использованиескалярно-релятивистских подходов различных методов квантовой химии, в том числе ифункционала плотности.На основе квантово-химических расчетов для 52 комплексов Sm(III), Eu(III), Gd(III),Tb(III), Dy(III), Ho(III), Er(III) и Tm(III), наибольший из который содержал 164 атома, былопоказано [222], что неэмпирический метод RHF/STO-3G/ECP наиболее адекватно описывалгеометрию комплексных катионов лантаноидов, в частности, катиона нонаакваевропия(III)[Eu(H2O)9]3+, причем расширение базисного набора и (или) учет электронной корреляции, какправило, приводили к возрастанию отклонений и ухудшению предсказанной геометриикоординационного полиэдра.

Ранее, в работе [223] в программе XATOM неэмпирическимметодом были рассчитаны геометрические параметры координационного полиэдра дляаквакомплекса гадолиния [Gd(H2O)8]3+ (Рисунок 23), причем расчетные значения длин связейGd–O (2.471 Å) практически совпадали с данными РСА для катиона нонааквагадолиния(III),(2.424-2.458 Å) [22]. Для оптимизации геометрии довольно широко используется такойполуэмпирический метод, как RM1. Но он параметризирован только для нескольких наиболеераспространенных элементов, входящих в состав различных соединений: H, C, N, O, P, S игалогенов. Как показано в работах [224, 225], более совершенный метод Sparkle/RM1 [225]наиболее точен в предсказании координации и межатомных расстояний для лантаноидов, в томчисле комплексных соединений сложного состава и строения.55Рисунок 23. Строение [Gd(H2O)8]3+ (геометрия оптимизирована методом DFT) [223].Метод DFT не только довольно точно описывает геометрию комплексных соединений сучастием атомов тяжелых элементов [226, 227] и органических лигандов, но и дает оченьхорошие результаты при расчете колебательных спектров, что было продемонстрировано напримере комплексов лантаноидов с 3-бром-4-метокси-2,6-толуидин-N-оксидом состава LnCl3(3-Br-4-CH3O-C7H7NO)3 (Ln = Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy) [226].

Расширение базисного набора иливключение корреляции электронов для соединений лантаноидов лишь увеличивают времярасчета, без существенного улучшения его точности. Именно поэтому рассматриваемые восновной части результаты квантово-химических расчетов проводили методом DFT.На основании проведенного литературного поиска встает задача систематизацииимеющихся данных и выявления закономерностей в изменении структурных и физикохимических свойств комплексных соединений РЗЭ с антипирином и родственнымисоединениями по мере увеличения порядкового номера Z элемента-комплексообразователя.563. Экспериментальная часть3.1. Характеристика исходных веществВ качестве исходных реагентов для синтеза использовали вещества, охарактеризованные вТаблице 2.Таблица 2.

Характеристика исходных веществ.СоединениеГОСТ (ТУ)КвалификацияГексагидрат карбонаталантана(III)La2(CO3)3.6H2OТУ 6-09-4770-79хчТригидрат карбонатацерия(III)Ce2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-04-126-74чОксид неодима(III) Nd2O3ТУ 48-4-186-72хчОксид самария(III) Sm2O3ТУ 6-09-4028-67хчТригидрат карбонатаевропия(III)Eu2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-4770-79хчТригидрат карбонатагадолиния(III)Gd2(CO3)3.3H2OТУ 6-09-4028-67хчТригидрат карбонататербия(III)Tb2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-4770-79хчТетрагидрат карбонатадиспрозия(III)Dy2(CO3) 3.4H2OТУ 6-09-4770-79хчТригидрат карбонатагольмия(III)Ho2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-4770-79хчТригидрат карбонатаэрбия(III)Er2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-4770-79хчТригидрат карбонататулия(III)Tm2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-4770-79чТригидрат карбонатаиттербия(III)Yb2(CO3) 3.3H2OТУ 6-09-4770-79хчТетрагидрат карбонаталютеция(III)Lu2(CO3)3.4H2OТУ 6-09-4028-67ч57Оксид скандия(III) Sc2О3Aldrich, CAS 12060-08-1for synthesisТригидрат карбонатаиттрия(III)Y2(CO3)3.3H2OТУ 6-09-4028-67хчИодоводородная кислотаHIГОСТ 4200-07чАнтипирин (АР)ГОСТ 2265-07ч ( ≥ 99.0%)Хлорная кислотаHClO4ТУ 6-09-2878чдаГидроксид натрияNaOHГОСТ 2263-79чдаДекаоксид тетрафосфораP4O10ГОСТ 5382-91хчТиосульфат натрияNa2S2O3ТУ 6-09-2504-87фиксаналХлороводородная кислотаHClТУ-6-09-2540-72фиксаналУксусная кислотаCH3COOHГОСТ 19814-74хч3-метил-1-фенил-2пиразолин-5-он (AP-Me)Aldrich, CAS 89-25-899%1-(4-хлорофенил)-3метил-5-пиразолон(AP-Me-Cl)Aldrich, CAS 13024-90-397%4-аминоантипирин (ААР) Sigma-Aldrich, CAS 83-07-8Тетрафенилборат натрияNaB(C6H5)4РТУ 325-58Reagent gradeч583.2.

Методика эксперимента3.2.1. Синтез соединенийИодиды лантаноидов и скандия получали из соответствующих карбонатов или оксидов ииодоводородной кислоты, взятой с 10-15%-ным избытком. Полученный раствор нагревали наэлектрической плитке до появления на поверхности «пленки» кристаллов. После охлаждениярастворавыпадалислабоокрашенныепрозрачныегигроскопичныекристаллысоответствующих соединений. Иодиды, как правило, загрязнены иодом за счет окисленияиодоводородной кислоты кислородом воздуха. С течением времени, при хранении в эксикаторенад гидрооксидом натрия, получали соединения, состав которых отвечал соответствующейформуле, так как избыток иода сублимировал. Выход галогенидов составлял примерно 60–70%.Интересно отметить, что при значении рН близких к 6 могут образовываться мостиковыеоксо-, гидроксосоединения при синтезе исходных иодидов РЗЭ:Sc2O3 + 4HI + 9H2O = [(H2O)5Sc(OH)2Sc(H2O)5]I4Это обусловлено понижением содержания иодоводорода в иодоводородной кислоте (за счетее окисления кислородом воздуха: 4HI + O2 = 2H2O + 2I2), при этом образуются желтыепризматические кристаллы сложного состава:3 La2(CO3)3 + 8HI + 32 H2O = [La6(µ6-O)(µ3-OH)8(H2O)24]I8∙8H2O + 9 CO23 Nd2O3 + 8HI + 32H2O = [Nd6(µ6-O)(µ3-OH)8(H2O)24]I8∙8H2OПерхлораты редкоземельных элементов получали аналогично, действуя на взятые снебольшимизбыткомсоответствующиекарбонатыилиоксидыхлорнойкислотой.Нерастворившийся оксид или карбонат отфильтровывали, а раствор подвергали постепенномувыпариванию.