Диссертация (Комплексные соединения редкоземельных элементов с биологически активными лигандами на примере антипирина), страница 10

[17, 178].Дезоксирибонуклеиноваякислота(ДНК)представляетсобойосновнуювнутриклеточную мишень для небольших молекул металл-содержащих противоопухолевыхлекарственных препаратов, которые, взаимодействуя с макромолекулой ДНК, вызывают ееповреждение, вследствие чего блокируют деление и вызывают гибель клеток. Взаимодействие47комплексов металлов с двойной спиралью ДНК может быть ковалентным и нековалентным.Ковалентное взаимодействие малых молекул комплексов металлов может иметь место при ихинтеркаляции в молекулу ДНК, связывании в большом и малом желобках молекулы ДНК ивнешнем электростатическом взаимодействии (Рисунок 19).

Среди этих видов взаимодействияинтеркаляция является одним из наиболее важных типов связывания, неизменно приводящим кразрушению клеток [17, 179, 180].Электростатическое взаимодействие имеет место в случае положительно заряженныхчастиц, когда они взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатными группами вцепочкеДНК;такимобразом,всекатионныекомплексыметалловспособныкэлектростатическому взаимодействию с полианионами ДНК [181, 182, 183]. Однако, вфизиологических условиях оно, как правило, слабое [184].Рисунок 19. Три типа ДНК-связывающих лекарственных средств: А.

интеркаляторэллиптицин (1); B. дистамицин (2) (связывание в малом желобке); C. образующийпоперечные ковалентные связи цисплатин (3) [179].48Несмотря на то, что молекулы противораковых средств значительно различаются посвоей структуре, размерам и конформации, выявлены некоторые общие характерные для ниххимические механизмы действия, во многих случаях с участием свободных радикалов.Лекарства, активируемые за счет протонирования, могут проявлять более выраженный эффект[182]. Металл-содержащие комплексные соединения представляют большой интерес, посколькуширокий диапазон степеней окисления, координационных чисел и координационныхполиэдров позволяет им лучше встраиваться в различные молекулы-мишени [185].До настоящего времени в качестве противоопухолевых веществ исследовались, восновном, комплексы элементов VIIIB группы Периодической системы Д.И.

Менделеева(платины, рутения, железа, кобальта, никеля, родия), а также соединения золота, галлия, оловаи т.д. [179, 185, 186].Имеющий плоскоквадратное строение цисплатин, ингибирующий функционированиеДНК как матрицы для репликации [187], является одним из наиболее эффективных и широкоиспользуемыхпротивораковыхпрепаратов,однакоегоприменениедлялечениязлокачественных опухолей ограничивается вследствие дозозависимых побочных эффектов[179, 186, 188] и возникновения лекарственной резистентности [185].Что касается соединений лантаноидов, то некоторые из них достаточно широкоисследовались, в связи с тем, что их комплексы с тетрациклином, фенантролином,адриамицином и пиридином были синтезированы в качестве проб для изучения нуклеиновыхкислот [189].Соединение гадолиния NKP-2235 (NIIKIPHARMA) проходит первую фазу клиническихиспытаний как лекарство от таких видов рака, которые часто сопровождаются возникновениемкостных метастазов, (например, немелколеточный рак легкого, рак молочной железы, простаты,множественная миелома), а соединение самария-153 – вторую стадию, как препарат длярадиотерапии рака простаты [17].Многие комплексы РЗЭ проявляют свойства антиоксидантов за счет связывания сгидропероксидами, что ингибирует липидное пероксидирование и окисление протеиновмембраны активными формами кислорода (АФК), а также за счет магнитного взаимодействиясо свободными радикалами [190].

Исторически первым противораковым средством был иодидцерия(III), растворы которого применялись в терапии неоперабельных форм рака и для лечениябольных, страдающих от лимфогрануломатоза [190]. В отличие от хлорида церия, применениеиодида церия приводило к уменьшению размеру опухоли и улучению качества жизни больных.Кроме того, известно, что ионы лантаноидов представляют собой эффективныекатализаторы гидролитического расщепления фосфатно-эфирных связей, в том числе, прочных49связей в ДНК. Показано, что церий(IV) особенно активен в промотировании активностинуклеазы, что приписывается его способности образовывать ковалентные связи с фосфатнымигруппами и промотировать образование пентакоординационного интермедиата [191].Какбылопоказанов[192],солилантана(III)проявляютумереннуюантипролиферативную активность in vitro и in vivo, обусловленную ингибированиемкальциевых потоков, необходимых для жизнедеятельности клетки, или разрушениеммитохондрий.

Комплекс тиоцианата трис(1,10-фенантролин)лантана(III) (КР772, FFС24) легкоусваивается клетками опухоли и проявляет стойкий антипролиферативный и цитотоксическийэффект по отношению к клеткам различных видов опухолей in vitro и ксенографтамаденокарциномы человека DLD-1 in vivo [192, 193]. При испытаниях in vivo в дозах, невызывающих значительных неблагоприятных эффектов, противоопухолевая активностьлекарственных препаратов КР772, цисплатина и метотрексата сопоставима [192]. Длякомплекса лантана КР772 это обусловлено синергетическим эффектом за счет присутствия каккатионов лантана(III), так и плоского лиганда 1,10-фенантролина, позволяющего комплексномукатиону внедряться в двойную спираль ДНК и обратимо блокировать клеточный цикл.В процессе поиска новых препаратов для лечения нарушений плотности костных тканейбыли синтезированы и охарактеризованы комплексные соединения лантаноидов с небольшимии нетоксичными бидентатными лигандами – пиронами и пиридинонами – состава LnL3, Ln =La, Eu, Gd, Tb, Yb, L = 3-окси-2-метил-4-пирон (ma-), 3-окси-2-этил-4-пирон (ema-), 3-окси-1,2диметил-4-пиридинон (dpp-) и 3-окси-2-метил-4(1Н)-пиридинон (mpp-) (Рисунок 20).Комплексы оказались активнее лигандов по отношению к клеткам рака кишечника человекаCaco-2, но были менее активны по сравнению с цисплатином, причем значения IC50 оказались,по крайней мере, в 6 раз выше (наименьшее значение IC50 = 70.47 +/– 4.42 мкM для Yb(dpp)3,наибольшее значение IC50 = 161.72 +/– 2.08 мкM для La(dpp)3), чем у цисплатина (IC50 = 8.67+/–0.26 мкM), и не нарушали строение гидроксиапатита при связывании [194].

Комплекс La(dpp)3отнесен к лидирующим соединениям для лечения нарушений плотности костной ткани смаксимальным клеточным захватом, равным 9.07+/– 2.33 %.Рисунок 20. Получение Ln-комплексов (Ln = La, Eu, Gd, Tb, Yb) с3-гидрокси-4-пиронами и 3-гидрокси-4-пиридинонами [194].50Комплексные соединения РЗЭ с некоторыми органическими лигандами, многие изкоторыхявляютсябиологическиактивнымисоединениями(тиосемикарбазон2-формилфеноксиуксусной кислоты [16], Рисунок 21, плюмбагин [195], 3,5-пиразолдикарбоноваякислота [196, 197], производные геспертина [198], 2-тиоацетатбензотиазол [199], производныепорфиринаифталоцианина[200],лиганды,содержащиеацетилацетонатные,1,10-фенантролиновые фрагменты [181, 201], производные хромона [180, 189, 202], 8-оксихинолина[203, 204], кумарина [205, 206, 207-209], пиразолона [157-159, 210], 5-фторурацила [187], трансретиноевой кислоты[211], полиоксометаллаты [187, 212], соединения с пипемидиновойкислотой [213], Рисунок 22 и т.д.

[214-218]) проявляют цитотоксическую,антипролиферативную, антибактериальную и другие виды активности. Интересно, что вбольшинстве случаев противоопухолевая активность in vitro комплексов выше в сравнении сактивностью лигандов и исходных солей РЗЭ и часто превышает активность цисплатина идругих лекарственных препаратов. Некоторые гетероциклические соединения, например,производное8-гидрохинолинаклиохинол(5-хлоро-7-иодо-хинолин-8-ол)проявляетпротивораковую активность in vitro и in vivo.

Ранее клиохинол применялся как антибиотик длялечения и профилактики амебной дизентерии, а также проходил клинические испытания длялечения болезни Альцгеймера. В работе [203] приведены данные относительно изоструктурныхкомплексов лантаноидов с дигало-замещенными 8-хинолинола[Gd(BrQ)3(H2O)2]∙1.33EtOH∙0.33H2O (1), [Dy(ClQ)3(H2O)2]∙1.33EtOH∙0.33H2O (2),[Er(ClQ)3(H2O)2]∙1.33EtOH∙0.33H2O (3) (H-BrQ = 5,7-дибромо-8-хинолинол, H-ClQ = 5,7дихлоро-8-хинолинол),проявляющихотносительноклетоклиниизначительноBEL7404ракаболеепеченивысокуючеловекацитотоксичностьвсравненииснезакомплексованными лигандами H-BrQ и H-ClQ и соответствующими солями лантаноидов;значения IC50 = 47.2 ± 2.6, 18.3 ± 1.0, 31.5 ± 1.2 nM, и 132.8 ± 1.2 мкM, соответственно,приведены для соединений 1–3 и цисплатина (положительный контроль).

Изучениеэлектронных спектров, спектров флюоресценции и кругового дихроизма, а также экспериментыпо электрофорезу в агарозном геле показали, что имеющие планарное строение H-ClQ и H-BrQинтеркалируют при связывании с ДНК теленка. Оба комплекса 1 и 2 интеркалируют в ДНКчерез координированный планарный лиганд, однако, они проявляют значительно болеевыраженное сродство к ДНК по сравнению с несвязанными лигандами. Центральные катионылантаноидов также могут играть важную роль во взаимодействии комплекс–ДНК за счетэлектростатического притяжения к полианионной цепочке ДНК [203].Оценка цитотоксичности комплексов Ln(L)(OH).nH2O (Ln = Ce, n = 2; Ln = La, Nd; n = 1)с 3,3’-бензилиденбис[4-гидроксикумарином] (H2L) по отношению к миелоидным клеткам51HL-60 подтвердила их биоактивность.

Наивысшую активность проявляет комплекс церия(IC50 = 21.37 мкM), тогда как для координационных соединений лантана или неодимаIC50 = 71.91 или 90.1 мкM, соответственно. Как было показано в [207], исходные нитратылантаноидов цитотоксичностью не обладали. Полученные результаты согласуются с даннымидля других комплексов лантаноидов с кумаринами, когда комплексы неизменно проявлялиболее высокую активность по сравнению с соответствующими неорганическими солями поотношению к клеткам различных видов опухолей [207, 208].

Предполагается, что соединенияРЗЭ являются причиной клеточного апоптоза за счет их воздействия на митохондрии [219],тогдакакпротивоопухолеваяактивностьполиоксометаллатов(например,[NH3Pri]6[Mo7O24]·3H2O PM-8, Pri – изопропил [187]) обусловлена, по-видимому, протеканиемобратимой окислительно-восстановительной реакции [Mo7O24]6- + ē + H+ = [HMo7O24]6-, вотличие от моноядерных комплексов, образующих хелатные связи в биологических системах.Антипирин(2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-он,АР),егопроизводныеикомплексные соединения с щелочно-земельными и переходными металлами, а также РЗЭ,представляют значительный интерес благодаря возможному применению в медицине [210].Необходимо подчеркнуть, что органические лиганды часто являются примерамибиоактивных соединений, активность которых обусловлена их способностью захватыватьрадикалы(например,соединениями)[157].гидроксил-радикалыИзучениереакций4-аминоантипирином4-аминоантипиринаииегородственнымиметилированныхпроизводных с гидроксил-радикалами (HO•) в ходе моделирования их реакционнойспособностипоаминоантипиринотношению(аминопирин)деметилированиюскАФК,припродемонстрировали,взаимодействииобразованиемсHO•что4-(N,N-диметил)-радикалом4-(N-метил)-аминоантипиринасподвергаетсяпоследующимдеметилированием до 4-аминоантипирина.Для описания антиоксидантных свойств антипирина и его производных былииспользованы рассчитанные методами квантовой химии разности (ΔΔHcat) теплот образованиямолекулы и ее катион-радикала.