Диссертация (Разработка состава, технологии и аналитического обеспечения глазных капель для лечения вирусных конъюнктивитов), страница 6

Пролонгирование действия лекарственных средствНаибольшуюраспространенностьсредиофтальмологическихлекарственных форм получили глазные капли, что определяется преимуществамиданной лекарственной формы. К последним относятся: локализация действия впереднем отделе глаза, удобства в применении, доступная технология получения.Слизистая оболочка глаза является самой чувствительной слизистойчеловеческого организма, которая способна резко реагировать на внешниераздражители – механические включения, несоответствие осмотическогодавления и гидричности ксенобиотиков осмотическому давлению и значениюрН слезной жидкости. В связи с чем, наряду с общими требованиями длямногихлекарственныхповышенныеформ,требования:изогидричность,кофтальмологическимстерильность,стабильность,предъявляютсяизотоничность,отсутствие механических включений и раздражающегодействия, пролонгированность.

Последнему обоснованно уделяется особоезначение.Недостатком большинства глазных капель является короткий периодтерапевтического действия, связанный с низкой биодоступностью (около 30%).Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, что в свою очередьвызывает неудобствов применении и в некоторых случаях являетсянежелательным для чувствительной слизистой оболочки глаза.Сократитьчастоту инстилляций глазных капель, увеличить времяконтакта с тканями глаза, можно путем пролонгирования, то есть включения всостав полимеров, увеличивающих вязкость раствора. Косвенным показателемпролонгированности можно рассматривать вязкость растворов, которая должнапревышать показатель вязкости слезы – 1,02-1,93 сПз[24].

Именно вязкостьводных растворов глазных капель повышают с целью продления контакталекарственного вещества с роговицей глаза и предупреждения его вымывания.29Известно, что слезная жидкость не является вязким раствором, поэтомуглазныекапли,имеющиевязкостьблизкуюкводе,необладаютпролонгированным действием.

Однозначного мнения о том, какой должна бытьвязкость глазных капель не существует, однако, считается, что наиболеекомфортная для потребителей вязкость глазных капель должна составлять 15-30сПз [27, 67].Экспериментальныеподтвержденияэффективностипролонгированияглазных капель некоторыми полимерами были показаны в работах, проводимыхна базе кафедры фармацевтической технологии медицинского института НИУ«БелГУ» под руководством профессора Жиляковой Е. Т.В ряде работ было установлено, что вязкость полимера в растворах ГЭЦувеличивается при микроструктурировании полимера в вибрационной шаровоймельнице МЛ-1, оптимальное время измельчения ГЭЦ составляло 60 минут, авязкость Na-КМЦ показывало оптимальные характеритики вязкости при45 минутах измельчения[27].Эффективными пролонгаторами для глазных капель в современнойфармации считаются синтетические гидрофильные полимеры – производныецеллюлозы, такие, как гидроксиэтилцеллюлоза, и др. Эти вещества не раздражаютслизистую оболочку глаза, совместимы со многими лекарственными веществамии консервантами [22].1.5.

Обзор аналитических методик количественногоопределения ацикловираВозможности методов идентификации и количественного определенияацикловира определяются его принадлежностью к производным пуриновыхнуклеозидов [121]. Однако, поиск и разработка новых модифицированныхметодов анализа данного вещества не теряют своей актуальности и по сей день[42]. Поэтому нами проведен сравнительный анализ методик определенияацикловира. Данные анализа приведены в таблице 2.30Таблица 2 – Сравнительная характеристика методов анализа ацикловирав основных мировых фармакопеяхФармакопеи,странаГФ XIIУФ (украинскаяфармакопея)БФ(белорусскаяфармакопея)BP 2009(британскаяфармакопея)++Методы определения ацикловираТСХ УФПотенци Вид ЛФ в фармакопееометрический++субстанция++субстанция++-+субстанция++-+USP 29(американскаяфармакопея)JP 16(японскаяфармакопея)EPh 2010+---+-+-субстанция, крем, глазнаямазь, раствор инъекционныйдля инфузий,оральнаясуспензия,таблетки,дисперсные таблеткисубстанция; капсулы, мазь,суспензия для оральногоупотребления.субстанция; сироп, дляинъекций раствор+--+ВЭЖХсубстанцияКак видно из таблицы 2, основным методом анализа ацикловира вразличных лекарственных формах в общемировой практике является ВЭЖХ в ГФXII [17,19], украинской фармакопее [23,24], белорусской фармкопее, британскойфармакопее для субстанции ацикловира.

При этом в БФ и BP, японскойфармакопее и USP фармакопеях не приведено описание возможных примесей всубстанции ацикловира [56].Сравнительная характеристика методов анализа ацикловира методомвысокоэффективной жидкостной хроматографии представлены в таблице 3.31Таблица 3 – Сравнительная характеристика распространенности методов анализа ацикловирав основных мировых фармакопеяхФармакопе,странаГФ XIIУФБФBP 2009USP 29Подвижная фаза6,0 натриядигидрофосфата, 1,0натрия дисульфоната до рН3+/-1 кислотой фосфорной,40 мл ацетонитрила идо 1000 мл водыРаствор уксусной кислотыпрофильтрованный идегазированный (1:1000)JP 16(японскаяфармакопея)Мобильная фаза А:ацетонитрил R, фосфатныйбуфер раствора с pH 2,5EPh 2010Смесь растворителей:ДМСО R, R вода (20:80 V /V).Фосфатный буферныйраствор рН 2,5. 3,48 гдикалия гидрофосфата Rв 1000 мл воды R рН до 2,5с фосфорной кислотойдо рН 3,1.Условия хроматографированияСкоростьДетектор,потока,длина волны,объемпробыДлина 0,10 м,2 мл/мин,Спектрофовнутренний диаметр 4,6 ммпроба 20тометриОктадецильный силикагель 3 мкммклческий,для хроматографии254 нмКолонкаНе отличается от ГФ XIIНе отличается от ГФ XIIНе отличается от ГФ XIIДлина 0,25 м3 мл/минСпектрофоВнутренний диаметр 4,6 ммПроба 20тометричесСорбент типа L1 (для капсулмклкий, 254 нмвнутренний диаметр 4,2 ммДлина колонки 0,15 м,3 мл/минСпектровнутренний диаметр 4,6 ммОбъемфотометриоктадецильный силикагельпробыческий,для хроматографии5 мл254 нмДлина колонки 0.25 м, внутреннийдиаметр 4,6 мм Сорбент –октадецильный силикагель 5 мкм1 мл/минОбъемпробы10 мклСпектрофотометрический,254 нмКоличествопримесейВремяхроматографированияНе более0,7% гуанинаНе более0,5% любойдругойпримеси7-кратноеудерживаниевремяацикловираГуанина неболее 0,7%56 минутНеуказаноГуанина неболее 0,7%7 минутНеуказано7 минутНеуказаноГуанинаболее 0,7%неЧислотеоретическихтарелокНеуказано32Как видно из таблицы 3, в силу распространения ацикловира в различныхлекарственных формах, требования к проведению анализа методом ВЭЖХнесколько разнятся [26].

Европейская фармакопея 2010 предлагает использованиеколонки 25 см и 4,6 мм против требований в ГФ XII 10 см и 4,6 мм, отличаетсятакже скорость потока в минуту: 1 мл против 2 мл соотвественно, отличается иобъем пробы, составляющий 10 мкл раствора для EPh и 20 мкл для ГФ XII.При этом в ГФ XII в качестве одного из компонентов подвижной фазыпредложено использование натрия фосфата в ацетонитриле против калиядигидрофосфата в ДМСО и ацетонитриле.

Требования к ВЭЖХ между собой ГФXII и BP 2009 не отличаются.Несколько отличаются между собой методики ГФ XII и USP 29, в первуюочередь, длиной хроматографической колонки, что объединяет требования USP29 и EPh, однако скорость подачи потока, согласно требованиям USP 29составляет 3 мл в минуту, что отличает эту методику от прочих. Так, малаяскорость подачи потока сольвента для инъекционного раствора ацикловирахарактеризуется необходимостью особенно высокой точности разделения пиковна хроматограмме, что возможно удлиняет время хроматографирования.При анализе методов потенциометрического титрования, которые такжераспространены при определении ацикловира установлено, что требования к немуне отличаются среди приведенных государственных фармакопей: во всехисточниках в качестве титранта выступает 0,1М хлорная кислота, прирастворении навески субстанции в ледяной уксусной кислоте.Метод тонкослойной хроматографии распространен в странах СНГ и BP2009.

Требования к нему едины: субстанция растворяется в диметилсульфоксиде,вкачествесистемырастворителейприменяетсяраствораммиакаконцентрированный 25%-метанол-метиленхлорид (1:10:40). Хроматографируютвосходящим методом при проявлении в УФ-свете при 254 нм. Пятно постороннейпримеси не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (неболее 0,5%). УФ – спектроскопия для ацикловира описана только в JP 16, для33ацикловира для инъекций и ацикловира в сиропе. Ацикловир в количестве,эквивалентном 25 мг, растворяется в 0,5 М хлорной кислоте, максимумнаблюдается между 254 и 258 нм. Таким образом, наиболее используемым вмировой практике является метод ВЭЖХ.1.6.