Диссертация (Разработка состава, технологии и аналитического обеспечения глазных капель для лечения вирусных конъюнктивитов), страница 4

Большинство противовирусных препаратов длялеченияконъюнктивитовнасовременномфармацевтическомрынкеотечественного производства, – 60% от общего числа зарегистрированныхлекарственныхпрепаратов.Зарубежныепроизводителипредставленыследующими странами: Великобритания, Индия, Словения, Франция.Однакобольшинствопротивовирусныхпрепаратовдлялеченияконъюнктивитов являются однокомпонентными, непролонгированными, чтопротиворечит современным требованиям, предъявляемым к лекарственнымсредствам, поскольку в настоящее время фармацевтическая промышленностьнацелена на производство многокомпонентных препаратов, способствующимкомплексному лечению заболеваний [71,74,75].

Такой подход предполагаетсочетание нескольких лекарственных веществ в одной лекарственной форме сцелью оптимизировать терапию многофакторных патологий.Установлено, что лекарственные препараты для лечения конъюнктивитов в60% представлены жидкими лекарственными формами, в структуре которых 40%составляют глазные капли.На современном фармацевтическом рынке существует ряд препаратов,основная часть которых в своем составе содержит противовирусные компоненты.В структуре ассортимента лекарственных средств выделяют три наиболее частоприменяющиеся субстанции для лечения вирусных конъюнктивитов.19АцикловирИдоксуридинИнтерферонРисунок 2 – Химическое строение наиболее активных субстанцийдля лечения вирусного конъюнктивитаНа рисунке 1 представлены химические формулы наиболее активныхфармацевтических субстанций для лечения вирусных конъюнктивитов.

Как видноиз рисунка 1, по химической структуре АФС относятся к разным классамхимических соединений.Ацикловир является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов,нарушает структуру вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина путемвзаимодействия с ДНК-полимеразой.Идоксуридин блокирует изменение нормального синтеза ДНК и блокируетвстраивание тимидина в вирусную ДНК, в результате чего ДНК вирусастановится дефектной и неспособной инфицировать и разрушать ткань, вирус жене сможет размножаться.Интерферон действует на мембранные рецепторы и индуцирует синтезРНК, мешает репродукции и высвобождению вируса, активирует фагоцитоз,стимулирует образование антител и лимфокинов.В противовирусной терапии офтальмогерпеса на смену идоксуридину,обладающемувыраженнымираздражающимисвойствамиислабойэффективностью при глубоких формах, прочно вошел в практику ацикловир [64].В отличие от других средств, ацикловир избирательно активируется ферментами,кодируемыми герпесвирусами, такими как тимидинкиназы вируса герпеса илипродукт гена UL97 цитомегаловируса.

Ацикловир трифосфат, встраиваясь в20синтезируемую вирусом ДНК, блокирует размножение вируса. Специфичность ивысокая селективость действия обусловлена преимущественным его накоплениемв клетках, пораженных вирусом герпеса. Активность в отношениивирусапростого герпеса (тип 1) выше в 10 раз чем у идоксуридина, высокоактивен вотношении вируса простого герпеса (Herpes simplex) типа 1 и 2; вируса,вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varicella zoster); вирусаЭпштейна-Барра (виды вирусов указаны в порядке возрастания величиныминимальнойацикловирподавляющейимеетконцентрацииспецифическийацикловира).механизм действия,Такимобразом,предотвращающийразмножение семейства герпесвирусов [38, 54].Учитывая актуальность применения противовирусной терапии при даннойпатологии, существующий ассортимент препаратов для лечения конъюнктивитов,по нашему мнению, требует расширения путем разработки современныхкомпозитныхофтальмологическихформврамкахфармацевтической промышленности «Фарма 2020»стратегииразвития– импортозамещениелекарственных средств» [43,84].1.3.

Способы увеличения растворимости1.3.1. СолюбилизацияОднимизфакторовсложностииспользованияАФСвжидкихлекарственных формах является их низкая растворимость. К способам повышениярастворимости растворимости относят измельчение, включая использованиясолюбилизаторов, комплексообразования, методы электроформования.Растворимость – способность вещества в смеси с одним или несколькимидругими веществами образовывать растворы. С точки зрения химическогопроцесса как способность вещества образовывать с другими веществамиоднородные системы – растворы, в которых вещество находится в виде отдельныхатомов, ионов, молекул или частиц. Растворимость твердого лекарственного21средства в жидкости или взаимная растворимость двух жидкостей – это условиевозникновения раствора.

В фармакопее под растворимостью подразумеваютсвойство вещества растворяться в разных растворителях. Растворимость (ОФС 420049-07, ГФ XIII) определяют исходя из примерного объема растворителя (мл),необходимого для растворения 1 г вещества. USP и BP не дают описаниерастворимости как таковой, приводят сразу таблицу, аналогичную ГФ XII, XIII.Справочники дают определение: растворимость – это свойство твердой, жидкойилигазообразнойсубстанции,называемойраствореннымвеществом,растворяться в твердом, жидком или газообразном растворителе.

Исходя из этого,растворимость определяется как процесс, происходящий при динамическомравновесии. Равновесная растворимость имеет место, когда процесс протекает спостоянной скоростью.Физико-химические свойства биологически активных соединений могутбыть модифицированы с использованием различных методов и техническихприемов. В фармацевтической промышленности при производстве новыхлекарственных форм широко используется метод комплексообразования.Стабильность образованных комплексов биологически активного вещества иинертного носителя зависит не только от химических свойств активногокомпонента, но, в равной степени, и от свойств молекул носителя [21].Важными при подборе вещества полимерной матрицы являются такиекритерии как безвредность, гипоаллергенность и биодоступность [29,120,125].Возможным вариантом решения проблемы повышение растворимоcти активныхфармацевтическихсубстанцийявляетсяиспользованиетехнологиикомплексообразования с циклодекстринами.Использование метода комплексообразованиядля получения клатратов БАВс циклодекстринами позволяет достигнуть повышения растворимости в водегидрофобных и слаборастворимых веществ, их биодоступности и химическойстабильности [31].

Это позволит продлить период полураспада активногокомпонента и, следовательно, уменьшить дозу используемого препарата [37,63].22Циклодекстрины как класс комплексообразоватаелей соответствуют всем этимтребованиям, так как представляют собой уникальные природные макроциклыуглеводной природы, несущие в составе молекулы цилиндрическую полость [25].Размер своеобразного «контейнера», образованного остатками глюкозы,соединенных β-1,4-гликозидными связями, может варьировать в зависимостиотколичества мономеров в молекуле циклодекстрина, что определяет их тип: α, b,γ и др., и свойства [50].Метод сорастирания. В ходе сорастирания с добавлением воды иливодноспиртовой смеси гидрофобные молекулы стремятся занять полостьрастворенных молекул циклодекстрина и максимально избежать контакта срастворителем, что обеспечивает формирование и стабильность комплекса [55].Метод соиспарения.

Циклодекстрины избирательно растворяются вразличных растворителях и их смесях. Они практически нерастворимы в чистыхспиртах, ацетоне, ацетонитриле, гидрофобных растворителях, таких как гексан,бензол, циклогексан. При внесении в насыщенный раствор циклодекстринаспиртового раствора комплексанта часть его выпадает в осадок. По мереиспарения спирта, растворимость циклодекстрина увеличивается, а комплексантаснижается. При полном удалении органического растворителя из системымолекулыкомплексантамаксимальнозанимаютгидрофобнуюполостьциклодекстрина [66].Метод соосаждения. Растворимость циклодекстрина зависит не только отприроды растворителя.

Значительное влияние на его растворимость оказываеттемпература раствора. Повышение температуры позволяет на порядки увеличитьрастворимость комплексообразователя и получить насыщенные растворы [39,40].Внесение в систему растворенного комплексанта, инкубация и последующеепонижение температуры приведут к выпадению в осадок комплекса-включения.Понижение температуры до отрицательных значений обеспечивает максимальноеизвлечение из раствора образовавшегося комплекса [48,49].23Впоследнеерастворимостидисперсныхвремявфармации используетсяприем улучшенияфармацевтических субстанций путем получениясистем.полиэтиленгликолисВкачестверазличнойносителейстепеньюширокополимеризации.твердыхисследованыХарактернойособенностью данного полимера является его хорошая растворимость в воде.При растворении ПЭГ образует водородные связи с водой и структурируетее.