Диссертация (Разработка состава, технологии и аналитического обеспечения глазных капель для лечения вирусных конъюнктивитов)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»(НИУ «БЕЛГУ»)На правах рукописиБАСКАКОВА АЛЕКСАНДРА ВЯЧЕСЛАВОВНАРАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И АНАЛИТИЧЕСКОГООБЕСПЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХКОНЪЮНКТИВИТОВ14.04.01 – Технология получения лекарствДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:Жилякова Елена Теодоровнадоктор фармацевтических наук, профессорБЕЛГОРОД – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ..............................................................................................................

5ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР .................................................................... 121.1. Вирусные конъюнктивиты, причины возникновения.Перспективы их лечения ................................................................................. 121.2. Анализ рынка лекарственных средств............................................................. 161.3. Способы увеличения растворимости............................................................... 201.3.1. Солюбилизация.............................................................................................

201.3.2. Диспергирование .......................................................................................... 241.3.3. Электроформование волокон........................................................................ 261.4. Пролонгирование действия лекарственных средств ....................................... 281.5. Обзор аналитических методик количественного определения ацикловира .... 291.6. Обзор аналитических методик количественного определенияцианокобаламина .............................................................................................

331. 7. Анализ ципрофлоксацина гидрохлорида........................................................ 35ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ....................................................... 37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................. 392.1. Материалы исследования ................................................................................ 392.2. Методы исследования .....................................................................................

412.2.1. Получение микроструктурированного ацикловира ...................................... 412.2.2. Исследование растворимости ацикловира.................................................... 412.2.3. Приготовление модельных растворов .......................................................... 422.2.4. Определение физико-химических характеристик растворов ацикловира .... 432.2.5. Определение степени высвобождения компонентов в модели PK-Eye ........

442.2.6. Диализ по методике Крувчинского............................................................... 452.3. Приборы и оборудование ................................................................................ 452.4. Электроформование волокон .......................................................................... 472.5.

Исследование размерных характеристик отдельных волокон......................... 472.6. ИК-спектроскопия ........................................................................................... 4732.7. Термические методы анализа .......................................................................... 482.8. Микробиологические методы.......................................................................... 482.9.

Метод ВЭЖХ................................................................................................... 49ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С АЦИКЛОВИРОМ ............................................................ 543.1. Исследование растворимости ацикловира ...................................................... 543.1.1. Изучение размеров частиц ацикловираи общей площади поверхности при механохимической обработке ....................... 553.2. Изучение растворимости ацикловира с солюбилизаторами............................ 573.2.1.

Изучение растворимости ацикловра с БЦД .................................................. 573.3. Приготовление раствора полимера.................................................................. 633.4. Выбор и обоснование компонентов глазных капель ....................................... 633.5. Изучение поверхностного натяжения глазных капель модельной смесиглазных капель ....................................................................................................... 673.6.

Разработка технологических схем производства глазных капель ................... 693.7. Изучение стабильности составов модельной смеси разрабатываемыхглазных капель «Ациклир». ................................................................................... 773.8. Электроформование волокон .......................................................................... 773.9. Характеристика физических свойств нановолокон .........................................

793.10. Изучение возможного взаимодействия системы "субстанция-полимер" ...... 813.10.1. Проведение ИК спектроскопии .................................................................. 81ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ ........................................................................................... 84ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА ПРОЛОНГИРОВАННЫХГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ «АЦИКЛИР»....................................................... 854.1. Идентификация и количественное определение ацикловира,цианокобаламина, ципрофлоксацина методом обращенно-фазовой ВЭЖХ ......... 854.2.

Валидация методики определения ципрофлоксацина ..................................... 864.2.1. Валидационные характеристики................................................................... 864.2.2. Правильность, сходимость, линейность и диапазон применения................. 904.2.3. Прогноз полной неопределенности методики .............................................. 9444.3 Биофармацевтические исследования................................................................ 974.3.1. Изучение высвобождения действующих компонентов глазных капель«Ациклир» методом диализа.................................................................................. 974.3.2. Высвобождение из волокон в модели глаза “PK-Eye”97……………………984.4 Разработка норм качества для пролонгированных глазных капель«Ациклир»............................................................................................................

1024.5. Изучение сроков годности пролонгированных глазных капель«Ациклир»............................................................................................................ 103ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ ......................................................................................... 105ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................... 106СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ .......................................... 108СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................... 110ПРИЛОЖЕНИЯ ...................................................................................................

124Приложение 1....................................................................................................... 124Приложение 2....................................................................................................... 126Приложение 3....................................................................................................... 1295ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияОдной из основных задач федеральной целевой программы «Развитиефармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации до2020 года и дальнейшую перспективу является переход фармацевтическойпромышленности на инновационную модель развития, что должно обеспечиватьвывод на рынок инновационной продукции, выпускаемой отечественнойпромышленностью и отечественных перспективых разработок. В этой связи,разработка новых составов и технологий лекарственных средств являетсяперспективной и необходимой.Согласно последним оценкам МЗ РФ, около 4,7 миллионов человек в РФимеютнарушениязрения,вызванныеглазнымизаболеваниямиилинескорректированными рефракционными погрешностями.

Из этого числапациентов около 1,6 миллионов человек страдают вирусными конъюнктивитамиразличной этиологии (Моисеев А. А., 2014). Фактором риска развития различныхтипов вирусных конъюнктивитов является заражение при инфекциях верхнихдыхательных путей, а этиология возбудителей вирусных конъюнктивитов весьмаширока и обладает достаточной распространенностью согласно данным повирусным конъюнктивитам (Ковалевская М.А., 2012). Этот факт определяетшироту целевой аудитории – потенциальных потребителей препаратов дляпрофилактики и лечения вирусных конъюнктивитов.В структуре ассортимента лекарственных средств выделяют три наиболеечасто применяющиеся субстанции для лечения вирусных конъюнктивитов:идоксуридин, интерферон альфа 2b и ацикловир.

В противовирусной терапииофтальмогерпеса,как наиболее распространенной патологии,на сменуидоксуридину, обладающему выраженными раздражающими свойствами ислабой эффективностью при глубоких формах, прочно вошел в практику –ацикловир (Третьякова Е. И., 2007, Рублева О.В., 2012).

Ацикловир является6синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов, нарушает структуру вируснойДНК без повреждения клеток хозяина путем взаимодействия с ДНК-полимеразой.На российском рынке отсутствуют лекарственные препараты, позволяющиерешать проблему терапии вирусных конъюнктивитов комплексно.Таким образом, разработка состава, технологии и аналитического обеспеченияофтальмологической лекарственной формы – глазных капель, как наиболеераспространеннной, для лечения вирусных конъюнктивитов является актуальной.Степень разработанности темыВостребованность ацикловира, как противовирусного агента широкоизвестна и подтверждена многочисленными исследованиями; на его основевыпускаются инъекционные, перроральные и мягкие лекарственные формы. Надпроблемой увеличения растворимости ацикловира с целью использования его врастворах трудились такие ученые, как Е.