90494 (Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування), страница 6

За даними аналізу ВРС, в обох групах хворих мало місце значне зниження тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, а також активації церебральних систем вегетативної регуляції, про що свідчили суттєво нижчі показники статистичного аналізу: SDNN, RMSSD, pNN50, вища AMo та нижчі величини спектрального аналізу – TP, VLF, LF, HF, LFn, HFn, LF/HF. Однак ступінь ураження АНС у пацієнтів з остеоартропатією Шарко був більш вираженим, з погіршенням симпато-парасимпатичної барорефлекторної регуляції: в них зареєстровані нижчі показники LF і TP (відповідно, 5,00,6 і 29,13,1 мс² проти 11,72,7 і 51,09,5 мс² у пацієнтів без неї, Р < 0,05). Зменшення симпатичної активності з подальшим порушенням симпато-парасимпатичного балансу супроводжувалося підвищенням вище норми показника відносного вкладу парасимпатичного впливу HFn (63,83,7 % проти 50,82,5 %, Р < 0,01).

Отже, розвитку остеоартропатії Шарко сприяють поєднання різко вираженої ДХСМП з вираженою ДАН. Роль останньої в патогенезі остеоартропатії обумовлена не тільки порушенням впливу симпатичного відділу нервової системи, але, як показали результати дослідження, суттєвим зниженням парасимпатичної активності, що має істотне значення в механізмі барорефлекторної регуляції.

Таким чином, для початку розвитку остеоартропатії Шарко є характерними наступні зміни стану автономного і соматичного відділів нервової системи: 1) різке згасання загальної потужності спектра ВРС і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального індексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn); 2) вірогідно частішого порушення автономних рефлекторних тестів коефіцієнта 30:15, ортостатичного та Вальсальви; 3) різкого падіння ШПІ або відсутності його проведення по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і сприяти її ранній діагностиці, а при її відсутності слугувати маркером підвищеного ризику її розвитку.

Взаємозв'язок розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД 1 типу

Порівняльний аналіз розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД виявив прямий загальний зв’язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями. Серед 101 (47,9 %) пацієнта з ДКАН з 211 обстежених хворих на ЦД вірогідно частіше виявлялася ДХСМП – у 99 пацієнтів, ніж серед 110 хворих без клінічних ознак ДКАН, де вона була у 70 з них (P < 0,01). У хворих з ДАН була істотно нижча ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах, ніж у хворих без неї, відповідно 26,321,81 і 42,340,71 м/с проти 41,260,84 і 52,010,93 м/с (P < 0,001) і зменшувалася з її прогресуванням на нижніх кінцівках з 33,441,08 м/с при початковій стадії до 20,29 2,82 м/с при тяжкій (P < 0,001).

В свою чергу, у хворих з ДХСМП, на відміну від пацієнтів без її клінічних ознак, відмічалися значніші зміни функціонального стану АНС. Так, нижчими були показники спектрального аналізу ВРС – VLF, LF і HF (відповідно 153,918,7, 139,224,2 і 121,621,5 мс² проти 351,345,3, 375,752,2 і 460,572,4 мс²; P < 0,001). Як і були нижчими чинники його статистичного аналізу: SDNN, CV, RMSSD, pNN50 та вищою AMo (P < 0,001). Всі ці показники вірогідно погіршувалися разом з прогресуванням ДХСМП від часу її виникнення паралельно порушенню проведення імпульсу по нервах до різко вираженої її стадії з появою при цьому симпато-вагального дисбалансу – зниження індексу LF/HF з 1,1440,158 до 0,5050,105 (P < 0,01). Кореляційний аналіз показав, що існує позитивний зв’язок між показниками ВРС стану АНС – SDNN, RMSSD, pNN50, TP, VLF, LF, HF і даними соматичного відділу нервової системи – ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах (r = +0,47-0,64; P < 0,01).

Таким чином, результати обстеження вказують на існування тісного прямого зв’язку між різними стадіями доклінічного і клінічного розвитку ДКАН і ДХСМП, між темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД 1 типу, що може використовуватися для ранньої діагностики клінічно латентних автономних порушень на підставі існуючих маніфестних проявів ДХСМП. Виявлений зв’язок був нещодавно підтверджений іншим дослідженням [Marques J.I. et al., 2007].

Стан поліолового шляху обміну глюкози при діабеті і вплив на нього препарату унітіолу

Відомі дані, що накопичення у нервах і стінках судин сорбітолу, яке викликає морфологічні і функціональні порушення у нервових волокнах, відбувається на тлі не тільки підвищеної активності альдозоредуктази, але і пригнічення активності сорбітолдегідрогенази [Yagihashi S. et al., 1990; Love A., Cotter M.A., Cameron N.E., 1995], стали приводом вивчення впливу сірковмісного препарату унітіолу на активність останньої. Вибір препарату був обумовлений тим, що він є донатором сульфгідрильних груп [Гончаров Л.И., 1990], а сорбітолдегідрогеназа, як відомо, належить до ферментів, що містять сульфгідрильну групу в активному центрі.

Вивчення активності сорбітолдегідрогенази у 36 хворих на ЦД і вплив на неї препарату унітіолу показало, що на початку спостереження в групі пацієнтів, які надалі приймали унітіол і в групі, що не отримували лікування препаратом, активність її була знижена – відповідно, 28,01,9 та 30,51,9 нмоль субстрату/мг білка ^. хв, порівняно з даними здорових осіб – 41,21,6 нмоль субстрату/мг білка ^. хв (P < 0,001).

Після курсу лікування унітіолом активність сорбітолдегідрогенази у хворих підвищилася і досягла нормального рівня 37,33,5 нмоль субстрату/мг білка ^. хв (P < 0,05); на відміну від них, у хворих, що не приймали унітіолу, активність сорбітолдегідрогенази не змінилася, залишившись зниженою – 30,92,9 нмоль субстрату/мг білка ^. хв (P > 0,1).

Подальше експериментальне вивчення впливу унітіолу на стан поліолового шляху, а саме, на вміст сорбітолу і активність альдозоредуктази показало, що у щурів з стрептозотоциновим діабетом відбувалося суттєве зростання активності альдозоредуктази до 75,36,7 нмоль субстрату/мг білка ^. хв проти 42,43,5 нмоль субстрату/мг білка ^. хв у контрольних тварин (Р < 0,01). При цьому спостерігалося значне, більш ніж у 10 разів, збільшення вмісту сорбітолу у сідничному нерві до 1,390,12 мкмоль/г тканини при 0,130,09 мкмоль/г тканини у контрольних тварин (Р < 0,001).

Застосування протягом 14 діб унітіолу в дозі 9 мг/кг маси тіла перешкоджало надмірному накопиченню сорбітолу у сідничному нерві діабетичних щурів: 1,010,07 мкмоль/г тканини проти 1,390,12 мкмоль/г тканини у тварин без унітіолу (Р < 0,05). При цьому суттєвої зміни активності альдозоредуктази не спостерігалося.

Таким чином, при діабеті спостерігається активація поліолового шляху обміну глюкози – суттєве накопичення сорбітолу у сідничному нерві на тлі підвищення активності альдозоредуктази та зниження активності сорбітолдегідрогенази. Унітіол, як показали результати роботи, позитивно діє на змінений при діабеті поліоловий шлях обміну глюкози, запобігаючи надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах. Це не було наслідком зміни активності ферменту першої ланки поліолового шляху – альдозоредуктази, тому що унітіол не мав на неї інгібуючого впливу, а пов’язане зі збільшенням катаболізму сорбітолу на тлі підвищення активності ферменту другої ланки – сорбітолдегідрогенази.

Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДКАН у хворих на ЦД 1 типу

Вивчення впливу сірковмісних препаратів унітіолу і подібного за властивостями препарату тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у 91 хворого на ЦД 1 типу показало, що курси лікування вищезгаданими препаратами позитивно впливають на клінічну симптоматику автономної нейропатії, приводячи до зникнення майже у половини і зменшення у другої половини пацієнтів її клінічних ознак.

За результатами аналізу ВРС у хворих після курсу лікування унітіолом, на відміну від пацієнтів контрольної групи, відмічалося підвищення суттєво знижених до терапії загальної потужності спектра і всіх її складових компонентів – VLF, LF, HF та симпато-вагального індексу LF/HF (табл. 6).

Після лікування хворих тіосульфатом натрію також відбулося зростання знижених до цього TP, VLF, LF, HF (див. табл. 6).

Таблиця 6

Результати спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією на тлі терапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою і без них (Mm)

Примітки: 1. * Р < 0,001 у порівнянні з показниками здорових осіб;

2. ^a Р < 0,05, ^aa Р < 0,01, ^aaа Р < 0,001 у порівнянні з показниками хворих до лікування.

Проведений для порівняння курс терапії відомим у лікуванні ДКАН препаратом – α-ліпоєвою кислотою – привів до поліпшення клінічної симптоматики ДКАН: зникнення у половини хворих і зменшення у решти пацієнтів її клінічних проявів.

За даними аналізу ВРС, після лікування хворих α-ліпоєвою кислотою відбулося підвищення TP, VLF, LF, HF (див. табл. 6).

У контрольній групі хворих, що отримували лише інсулінотерапію, тільки у 5 пацієнтів зменшилася загальна слабкість. Змін у них об'єктивних даних вегетативного статусу не відмічено (див. табл. 6).

Враховуючи сучасну точку зору на природу формування спектральних компонентів ВРС, отримані результати свідчать, що у хворих з ДКАН під впливом унітіолу і тіосульфату натрію, як і після α-ліпоєвої кислоти, відбувається підвищення функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

Таким чином, вивчення впливу унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН показало, що курс лікування кожним з них позитивно впливає на її клінічну симптоматику і функціональний стан АНС. Порівняльний аналіз ефективності впливу на перебіг ДКАН унітіолу, тіосульфату натрію, α-ліпоєвої кислоти свідчить, що лікування кожним з них супроводжується практично однаковим клінічним ефектом та динамікою об’єктивних показників стану АНС і, що за терапевтичною ефективністю унітіол і тіосульфат натрію не поступаються відомому в її лікуванні препарату – α-ліпоєвій кислоті.

Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН з холецистопарезом у хворих на ЦД 1 типу

Дослідження впливу препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН, проведене у 63 хворих на ЦД 1 типу з холецистопарезом показало, що курси лікування згаданими препаратами позитивно впливають на її перебіг. Так, після курсу терапії унітіолом спостерігалася позитивна динаміка клінічної симптоматики ДШКАН – у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 12 з 15 хворих, які приймали унітіол, спостерігалася нормалізація випорожнення. У решти пацієнтів значно зменшилися диспептичні явища.

За даними ультразвукової холецистографії, після лікування з унітіолом зареєстроване підвищення, зниженої до лікування, скоротливої активності жовчного міхура. Відсоток його скорочення суттєво виріс на 15-, 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (табл. 7). При цьому спостерігалося зменшення залишкового об’єму жовчного міхура з 14,32,1 см³ до 8,01,4 см³ (Р < 0,05).