90494 (Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування), страница 2

8. Доведена необхідність виділення хворих з ДХСМП як групу підвищеного ризику розвитку ДАН.

9. Виявлена позитивна дія препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози доводить належність його до патогенетичних засобів лікування діабетичної нейропатії, що обґрунтовує доцільність його використання у медичній практиці при лікуванні хворих на ЦД.

10. Отримані дані про позитивний вплив унітіолу на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю α-ліпоєвій кислоті), а також ДЦ і ДШКАН дозволили рекомендувати і впровадити його застосування у практику охорони здоров’я у хворих з цими ускладненнями.

11. Здобуті дані про позитивний вплив тіосульфату натрію у хворих на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю α-ліпоєвій кислоті), а також ДШКАН дали можливість рекомендувати і впровадити його застосування у медичну практику при цих ускладненнях.

12. Виявлення позитивної дії α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН надало можливість рекомендувати і впровадити її використання у практиці лікування хворих на цю патологію.

Особистий внесок здобувача

Робота виконана на базі діабетологічного відділу Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”. Автор роботи самостійно провів аналіз наукової літератури та вибрав напрям наукових досліджень, обґрунтував необхідність і актуальність його проведення, сформулював його мету і конкретні завдання. Згідно з останніми, дисертант, за розробленою ним програмою дослідження, самостійно добирав хворих, здійснював їх загальноклінічне, неврологічне обстеження і лікування. Крім того, автор самостійно виконував додаткові обстеження – радіологічні дослідження нижніх сечових шляхів: радіоізотопну урофлоуметрію та радіоізотопний метод визначення залишкової сечі, електрофізіологічні та інструментальні дослідження стану автономного і соматичного відділів нервової системи: статистичний і спектральний аналіз варіабельності ритму серця, автономні кардіоваскулярні рефлекторні тести та електронейроміографію.

Спільно з пров.н.с. Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України Клименко О.П. та лікарем Найдою Ю.М. лабораторії функціональної діагностики (завідувач – чл.-кор. АМН України, д.м.н., проф. О.В. Епштейн) Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” дисертант проводив дослідження стану моторики позапечінкових жовчних шляхів за методом ультразвукової холецистографії, а спільно з завідуючою рентгенологічним відділенням к.м.н. Макаренко Г.І. Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України аналізував результати рентгенологічних досліджень шлунка та тонкого кишечника, рентгенографії кісток нижніх кінцівок. Дисертант самостійно виконував дослідження активності сорбітолдегідрогенази, а спільно з пров.н.с., д.б.н. Кучмеровською Т.М. Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України проводив експериментальні дослідження.

Автором роботи самостійно проводилися аналіз і статистична комп’ютерна обробка всіх результатів досліджень; підготовлені до друку і опубліковані в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України, 20 праць з матеріалів дисертаційної роботи: 9 – самостійних і 11 – у співавторстві, 4 патенти (2 – самостійні і 2 – у співавторстві).

Апробація результатів дисертації

Основні положення і результати роботи представлені на: 4-му з’їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 1994); 6-му з’їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Баден, 1996); 37-му з’їзді Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 2001); І Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2004); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2006); IV з’їзді ендокринологів Української РСР (Львів, 1987); VI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001); VIІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007); XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998); III Республіканській науково-практичній конференції з санаторно-курортного лікування хворих на ЦД (Трускавець, 1981); науково-практичній конференції „Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення” (Харків, 2005) та інших конференціях.

Публікації

За матеріалами дисертації надруковано 41 роботу, у тому числі: 4 у колективних монографіях, 20 статей в наукових спеціалізованих виданнях (ВАК України), методичні рекомендації, інформаційний лист, 11 робіт в інших наукових медичних журналах, матеріалах міжнародних та національних з’їздів і конференцій та 4 патенти України.

Обсяг та структура дисертації

Дисертація викладена на 318 сторінках тексту і складається із вступу, тринадцяти розділів (огляду літератури, дванадцяти розділів власних спостережень та аналізу і узагальнення результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, який містить 455 робіт, з них – 82 кирилицею. Дисертація ілюстрована 36 таблицями та 6 формулами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень. В основу роботи покладені обстеження, догляд і лікування 318 хворих на ЦД 1 типу, які проводилися в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” протягом 1983-2003 років, а також 111 здорових осіб того ж віку та статі. Серед хворих було 226 жінок і 92 чоловіка, cередній вік яких становив 30,5±0,6 років. Тривалість ЦД була від 2 тижнів до 44 років і дорівнювала у середньому 11,3±0,5 років. Всі хворі на ЦД знаходилися на дієтотерапії і лікувалися препаратами інсуліну. Крім цукрознижувальної терапії, відповідно до завдання дослідження хворі отримували лікування одним з препаратів: унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою (еспа-ліпон). Контрольні групи до них склали хворі того ж віку та статі.

Обстеження хворих проводилося в першій половині дня у стані компенсації або субкомпенсації захворювання. Препрандіальна глікемія становила у них 7,2±0,2 ммоль/л, постпрандіальна – 7,1±0,1 ммоль/л, глікозильований гемоглобін – 7,7±0,1%.

Критеріями виключення з дослідження були супутні нервові, урологічні хвороби (крім хронічного пієлонефриту), жовчнокам'яна хвороба, аритмії, ішемічна хвороба серця, виражена артеріальна гіпертензія, онкологічні та інфекційні хвороби, лікування β-блокаторами, нітропрепаратами.

До загальноклінічного обстеження хворих входили оцінка ендокринологічного і неврологічного статусу, лабораторне дослідження з визначенням глюкози в крові орто-толуїдиновим методом та за допомогою аналізатора „Super GL”, глікозильованого гемоглобіну та рівня кетонових тіл у сечі [Камышников В.С., 2004].

Для встановлення клінічного діагнозу ДАН використовували опитування хворих і їх обстеження на підставі основних критеріїв – типових клінічних синдромів периферичної вегетативної недостатності [Вейн А.М. и др., 1998].

Діагноз ДАН уточнювали за допомогою об’єктивних даних додаткових методів дослідження стану сегментарних структур АНС за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів: глибокого дихання, коефіцієнта 30:15, Вальсальви та ортостатичного [Kempler P. et al., 2001; Vinik A.I. et al., 2003; Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C., 2005]. Тести виконували за допомогою електрокардіографа „ЭК1Т-03М2” з подальшою математичною обробкою даних кардіоритмограми за комп’ютерною програмою аналізу серцевого ритму. Результати тестів оцінювалися за прийнятими критеріями: нормальний (0 балів), граничний (1 бал) або патологічний (2 бали). Згідно з міжнародними рекомендаціями, діагноз ДАН встановлювали при наявності у хворого 2 балів і більше. За результатами автономних тестів визначали також стадію ДКАН згідно з існуючою класифікацією: початкову, очевидну або тяжку [Ewing D.J. et al., 1991; Jermendy G., Davidovits Z., Khoor S., 1994].

Діагноз ДХСМП встановлювали на підставі характерного іритативно-больового синдрому та об’єктивної симптоматики, що складалася з порушень чутливості за периферичним типом, рухових, вегетативно-трофічних симетричних порушень дистальних ділянок переважно нижніх кінцівок та зниження або випадіння сухожильних і періостальних рефлексів [Прихожан В.М, 1981; Boulton A.J. et al., 2005].

При обстеженні хворих проводили додаткові електрофізіологічні, інструментальні, радіологічні, рентгенологічні та біохімічні дослідження.

Для вивчення стану сегментарних та надсегментарних структур АНС застосовували метод аналізу варіабельності ритму серця (ВРС). Для цього використовували комп’ютерну програму „Кардіоспектр” зі статистичним методом аналізу короткочасних стаціонарних ділянок кардіоритмограм для оцінки ВРС у часовій ділянці і спектральним аналізом – для оцінки ВРС у частотній ділянці [Коркушко О.В. и др., 2002]. Параметри вегетативного тонусу визначали у лежачому положенні хворого, після 10-хвилинного періоду адаптації, використовуючи електрокардіограф „ЭК1Т-03М2”.

З метою оцінки стану соматичного відділу периферичної нервової системи досліджували швидкість проведення імпульсу (ШПІ) по моторних волокнах великогомілкового і ліктьового нервів правих кінцівок за стандартною методикою на електроміографі „МG 440” з використанням блоку стимуляції і вимірювача часу латентного періоду „LT 1” [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986].

Моторно-евакуаторна функція шлунка оцінювалася за допомогою рентгеноскопії верхнього відділу шлунково-кишкового тракту і рентгенографії шлунка в процесі заповнення останнього водною сумішшю рентгеноконтрастної речовини (100 г сульфату барію на 80 мл води), а також через 30, 60, 90 і 120 хв від початку дослідження. Обстеження проводилося натще (не менше, ніж після 15-годинної перерви у їді), у вертикальному положенні хворого на рентгенапараті „Diagnost 75 Plus” [Juhl J.H., Crummy A.B., 1993].

Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів оцінювали за методом ультразвукової холецистографії на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура протягом 60 хв після стандартного жовчогінного сніданку, виконуючи її до і через 15, 30, 40, 60 хв після нього [Brugge W.R., 1991; Воробьев Л.П. и др., 1996]. Дослідження проводили на апаратах ультразвукового сканування „Toshiba SSA 240A” та „Aloka SSD-500” (Японія), що працюють у режимі реального часу з робочою частотою датчика 3,75 МГц і 3,5 МГц, відповідно. Обстеження робили вранці, натще, не раніше, ніж через 12 год після останнього вживання їжі. Додатково проводили індивідуальний аналіз отриманих холецистограм з визначенням форми дискінезії у відповідності до їх ультразвукових характеристик, з урахуванням показників здорових осіб, на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура після стандартного жовчогінного сніданку [Антонов О.С., Ротанов О.П., 1986].

Функціональний стан нижніх сечових шляхів вивчали за допомогою радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі. Дослідження виконували за допомогою радіологічного апарата „Радиоциркулограф” (Угорщина) з використанням гіпурану ¹³¹I. Радіоізотопна урофлоуметрія виконувалася за реєстрацією змін рівня радіоактивності сечового міхура під час сечовипускання. Радіоізотопний метод визначення залишкової сечі базувався на порівнянні рівня радіоактивності сечового міхура до і після сечовипускання [Карпенко В.С. и др., 1977; Возианов А.Ф., Сеймивский Д.А., Бекмуратов У., 1992].

З метою оцінки стану поліолового шляху обміну глюкози при діабеті та впливу на нього унітіолу визначали активність сорбітолдегідрогенази у сироватці крові хворих [Smith M.J., 1962], а також активність альдозоредуктази і вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва при дослідженні експериментальних тварин.

Характеристика та методики досліджень експериментальних тварин. У дослідах використовували щурів-самців лінії Вістар масою тіла 120-160 г. Тварини були розподілені на чотири групи: контрольну, стрептозотоциндіабетичну контрольну і дві стрептозотоциндіабетичні дослідні. Тваринам останніх двох груп протягом 14 діб парентерально вводили унітіол у двох різних дозах: у першій – по 4,5 мг/кг, у другій – по 9 мг/кг маси тіла на добу. Експериментальний діабет у тварин моделювали одноразовим внутрішньоочеревинним введенням стрептозотоцину („Sigma”) у дозі 70 мг/кг маси тіла в 0,1 М цитратному буфері, рН 4,5. Тварин з рівнем глюкози у крові вище 14,5 ммоль/л використовували в експериментах після індукції діабету протягом одного місяця.

Визначали вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва, депротеїнізованого 6 % НСlO₄ за допомогою ферментного методу аналізу з використанням препарату сорбітолдегідрогенази „Boehringer Mannheim” [Bergmeuer H.U. et al., 1974]. Активність альдозоредуктази визначали в надосадовій фракції гомогенату сідничного нерва Gabbay K.H., 1975.

Статистична обробка даних клінічних і експериментальних досліджень проводилася за допомогою методів варіаційної статистики [Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипта Ф.П., 1970]. В роботі наведені середні статистичні значення показників (M) та похибки середніх величин (m). Для порівняння середніх абсолютних величин у групах, що досліджувалися, застосовувався параметричний критерій t Стьюдента і визначали показник вірогідності різниці (Р). Для вивчення корелятивного зв’язку використовували метод прямої та зворотної кореляції, знаходячи коефіцієнт кореляції (r), а при порівнянні фактичних даних між різними групами, які були виражені у цифрах, застосовували критерій ² з визначенням показника вірогідності різниці (Р). Різниця результатів отриманих даних вважалася статистично вірогідною при Р < 0,05. Статистична обробка результатів виконувалася з використанням комп’ютерної програми Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Стан АНС у хворих на ЦД 1 типу при різних стадіях ДКАН.