Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 89
Текст из файла (страница 89)
В настоящее время во многих странах в правительственных организациях, среди ученых, в химических и фармацевтических компаниях ведутся дискуссии относительно выбора стратегии проверки на мутагенность. 276 б. Мутации Медиз)иноков и гакиальаое значение мутааий различных типов. Для получения полной оценки влияния мутаций на человека необходим анализ типов болезней, обусловленных разными видами мутаций. Все аутосомные трисомии, кроме трисомии по "1-й хромосоме, легальны в раннем детстве; фактически большинство из них аборгнруется в первом триместре беременности. Наиболыпсе медицинское значение имеет поэтому синдром Дауна, встречающийся с часто~ой 1 — 2/1000. Эти больные страдают глубокой умственной отсталостью и требуют ухода дома или в специальных учреждениях.
К гораздо менее тяжким медицинским и социальным последствиям приводят спонтанные выкидыши в результате возникновения хромосомных аномалий или леталъных генов. Намного чаще встречаются анеуплоидии по Х-хромосоме. Их общее значение для общества определяегся главным образом наличием пациентов с кариотипом ХХ з' (синдромом Клайнфельтера), встречающихся с час~отой 1!!000 новорожденных мальчиков. Средний интеллект таких мужчин несколько ниже среднего интеллекта контрольной популяции. Они характеризуются несколько повышенной социопатией и, как правило, бесшюдием (раздел 2.2.3.2).
Эта трисомня доставляет мало хлопот медицине, ее основное влияние сказывае~ся в личностной и социальной сферах, что труднее оценить количественно. Женские плоды ХО обычно абортирузотся. Если они выживают после рождения, личностные и медицинские проблемы связаны с уменьшенным ростом и бесплодием. Трисомия ХХХ не имеет явных клинических последствий, но иногда ассоциируется с умственной отсталостью. Хромосомные мутации, например делении и трацслокации, обычно, если они не- сбалансированы, приводят к ранней гибели плода. Немногие субъекты с такими мутациями, выживающие после рождения, имеют серьезные пороки развития и требуют постоянного медицинского ухода, но большинство из них гибнет в начале своей жизни.
Общее влияние точковых мутапий оценить труднее. Существует множссгво аутосомно-доминантных и Х-сцепленных болез- ней, поддерживаемых в популяции явно в результате мутационного равновесия (разд. 5.1.3). Однако общая частота всех этих болезней составляет около 1'/ . Мно1 не из них, как, например, хорея Гентинггона, передаются по наследству; соответствующих новых мутапий обнаружено очень немного или совсем не найдено. При других формах, таких как ахондроплазия, 80'Ъ всех случаев составляют мутации г)е поко.
Увеличение частоты мутаций привело бы к существенному увеличению числа больных заболеваниями этой группы, в которой в настоящее время большинство больных представлено носителями новых мутаций. Определенная группа доминантных патологий, таких как семейная гиперхолесгеринемия и, по-видимому, семейная гипертриглицеридемия, а также комбинированная гиперлипидемия Г11091, довольно обычны.
Маловероятно, что эти заболевания поддерживаются мутационным равновесием, ведущее значение в поддержании относительно высоких их частот, по-видимому, имеют факторы отбора. Поэтому мутации з)е поко оказывают слабое влияние на их частоту. Новые мутации в случае аутосомно-репессивных болезней обычно проявляются лишь в гомозиготном состоянии. Врачи их сумеют обнаружить только в потомстве от брака двух гетерозигот, т.е. влияние этой болезни на популяцию будет отсрочено на много поколений. Группа мультифакториальных заболеваний включает многие врожденные дефекты, часто встречающиеся болезни среднего возраста, распространенные психозы (шизофрению и аффективные расстройства) и многие случаи умственной отсталости.
Общее медицинское и социальное значение этих заболеваний намного вьзше, чем наследственных болезней в стро~ом смысле слова. Оценка влияния мутапии зависит от генетической модели, отражающей наследственную обусловленность этих заболеваний. Если лежащий в их основе генетический механизм базируется на полиморфной генной изменчивости, примеры которой дают системы НЕА и АВО (разд. 3.7), мутации будут малоэффективны, потому б. Мутации 277 что основной фактор, влияющий на полиморфные системы,— это отбор, а не мутациоиный процесс 1разд. 6.2.1).
Если эти патологии обусловлены действием нескольких редких мутантных генон или немногих главных генов, мутации имеют значительный эффект. При почти полном отсутствии точных знаний относительно природы большинства генетических систем, лежащих в основе распространенных заболеваний, мы не можем предсказать эффект повышения частоты мутаций. Возможно, это приведет к широкому распространению заболеваний, которые медицинские генетики обычно не считают наследственными.
Необходимы обстоятельные исследования, чтобы выяснить конкретный вклад генетических факторов в эти заболевания. 6. П опуля цион ная гене)и ка Популялнонная генетика отвечает на вопросы о том, как реализуются законы Менделя на уровне популяций, как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы, как мутационный процесс, отбор, миграции, случайное изменение генных частот. Знание популяционной генетики необходимо для понимания эпидемиологии наследственных болезней, для планирования мероприятий по предупреждению неблагоприятного воздействия на генетичекий аппарат факторов окружающей среды. Еше одна сфера приложения популяцнонно-генетических исследований-теория эволюции, обоснование тенденций биологической эволюции человечества в связи с различными изменениями окружающей среды. Преимуществом популяций человека как «объекта» генетических исследований является то, что они описаны гораздо лучше и полнее, чем популяции любого другого вида.
В работах Р.А. Фишера, Дж. Б.С. Холдейна, С. Райта н нх последователей были подробно разработаны теоретические основы популяционной генетики. Однако получение и интерпретация эмпирических данных по генетике популяций человека отстает от математических и теоретических разработок (1.ежопг)п, 1977 г18083) ". Существует несколько прекрасных обзоров по популяционной генетике П ь 1955 11243; 1я, 1976 11810~"; Сгоэч, Кппнга, 1970 145]; Сача111-Яогха, Войпег, 1971 1361; 3асцпагд, 1974, ~1033; Нагз!, 1980 [93а); Еяепв, 1980 117573).
Поэтому мы не будем обсуждать теоретические вопросы в полном объеме, а " Имеется перевод: Левонтии Р. Генетические основы эволюции. — Мс Мнр, !978. " Имеется перевод; Ли. Ч. Введение в лолулянвоыную генетику.. Мс Мяр, 1978. обратим внимание читателей на эмпирические данные, полученные для популяций человека, и нх интерпретацию. Исследования в области популяционной генетики человека можно условно разделить на две группы; 1) описание популяций н их генетического состава; 2) анализ причин изменения генофонда человека. Эти два подхода тесно взаимосвязаны. Разработка конкретных гипотез и планирование исследований для нх проверки невозможны без наличия данных об основах популяционной структуры.
Но, поскольку число существующих популяций н известных наследственных признаков человека исключительно велико, охарактеризовать все популяции с генетической точки зрения невероятно трудно. Необходимо выделить наиболее важные задачи. Каковы же принципы их выбора? Вообще говоря, планирование научных исследований в области популяционной генетики человека должно основываться на принципах. сходных с принципами планирования лабораторных экспериментов. Эмпирические данные, полученные без конкретной гипотезы, редко дают значимые результаты.
Качество научной работы обычно зависит от глубины и характера принимаемой гипотезы. Конечно, не всегда сбор данных проводят, руководствуясь конкретной гипотезой. Однако работа, направленная только на сбор материала, оказывается обычно менее ценной с научной точки зрения, чем исследования, в которых пытаются найти ответ на поставленный вопрос. Существует множество источников первичных данных. 1. Обнаруживаются все новые случаи полиморфнзма ДНК, ферментов и других белков. Определение частот соответствующих генов в популяционных выбор- 6.
Популяцмоннвя генетика 279 ках дает сведения относительно этих вновь открытых признаков, позволяет проводить анализ по другим генетическим маркерам, получая таким образом данные для определения популяционной структуры. 2. Изучение популяций может проводиться в медицинских целях. Например, в настоящее время во многих странах стала обычной проверка новорожденных на фенилкетонурию, а иногда и на другие более редкие наследственные заболевания. Из этих данных можно извлечь ценную информацию по межпопуляционным различиям генных частот.
Большой научный интерес могут иметь результаты семейного анализа в случае сомнительного отцовства. 3. Данные по генным частотам могут быть получены при проверке конкретной гипотезы. Они полезны даже в том случае, когда гипотеза отвергается или результаты исследования неоднозначны. Определение частот полиморфных генов и наследственных заболеваний-это только первый шаг на пути изучения межпопуляционных различий генных частот. Дця объяснения этих различий необходимо сформулировать соответствующую гипотезу. Рассмотрим, например, гипотезу о том, что более высокая частота активности кишечной лактазы у взрослых людей белой расы по сравнению с таковой у негров и монголоидов обусловлена их селективным преимуществом в климатических условиях, обеспечивающих развитие дефицита витамина О и рахита, поскольку лактаза способствует усвоению кальция в кишечнике, а кальций уменьшает риск заболевания рахитом (рази.
7.3.1). Эта гипотеза имеет биологический смысл, конкретна и может быль легко опровергнута, если показать, что лактаза не повышает усвоения кальция. Формулировка гипотез такого рода весьма желательна. К сожалению, многие исследования в популяционной генетике человека остаются на описательном уровне. 6.1. Описание популяций 6.1.1. Закон Харди — Вяйпбергяг генные частоты Закон Харди — Вайнберга в случае аутосомных генов Г1243. Закон Харди — Вайнберга обсуждался в равд. 3.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
