Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 87
Текст из файла (страница 87)
Эпидемиологи, с другой стороны, часто очень мало интересуются генетикой и не проявляют ак~ивного интереса к проблемам мутагенеза. Проблему воздействия мутагена на популяцию можно решить, ответив на следуюшие вопросы. 1. Сколько людей подвергается воздействию определенного мутагенного агента? 2. Какие применяются дозы этого агента и на протяжении какого времени? 3.
Способны ли к размножению (и если да, то в какой степени) индивиды, подвергающиеся воздействию агента? Не стра- б. Мутации 271 дают ли они заболеваниями, которые не позволяют им обзавестись детьми? 4. Обнаруживают ли их потомки признаки, указывающие на генетическое повреждение? На первые три вопроса можно дать приблизительные о~веты, используя данные, содержащиеся в публикациях по статистике и по медицине. Воздействие на популлиинэ часто употребляемых лекарств.
Изониазид — это часто используемое лекарство для лечения туберкулеза — болезни, поражающей людей всех возрастных групп. Мутагенная активность изониазида неоднократно демонстрировалась на бактериях с использованием теста в хозяине-посреднике. При исследовании полинуклеотидов 1п чйго этот препарат ингибировал транскрипцию [15143, а в клетках китайского хомячка, культивируемых 1п ч11го, снижал пострепликативную репарацию [15153. С другой стороны, комплексная исследовательская программа с использованием многих различных тест-систем для хромосомных аберраций на млекопитающих 1п ч[чо не дала четких данных, свидетельствующих об увеличении частоты спонтанных мутаций [16053.
Однако индукция точковых мутаций не может быть проверена в системах на млекопитающих 1п ч1чо. Лекарство этого типа несомненно заслуживает внимания с точки зрения его воздействия на популяцию. Такое исследование было проведено в Западной Германии в 1970 г. Оказалось, что более 35'.~в всей популяции принимающих это лекарство находилось в репродуктивном возрасте. Если исходить из предположения, что репродукция туберкулезных больных такая же, как и у их сверстников того же пола из популяции здоровых людей, следует, согласно полученной оценке, ожидать, что они будут производить 5600 детей в год.
Это означает, что каждый 162-й ребенок испытывает риск как рожденный в браке, где один из супругов лечился от туберкулеза. Если это соединение мутагенно, наличие такой доли отягощенных детей свидетельствовало бы о существовании небольшого, но не пренебрежимо малого популяционного груза [16293. Популяиионный эффект высоко мутагенных лекарств. В случае цитостатических медикаментов ситуация совершенно иная. Здесь мутагенность бесспорна. Однако анализ не может быть достаточно точным, если используются только опубликованные или доступные статистические данные. Средняя вероятная продолжительность жизни в начале лечения обычно очень невелика.
Кроме того, больные раком, лечившиеся с применением этих лекарств, обычно имеют плохое общее здоровье, так что их репродукция не может считаться такой же, как и воспроизведение популяции индивидов, не лечившихся цитостатиками. В анализ необходимо ввести дополнительный этап,на котором проводится специальное определение числа детей, рожденных пациентами после начала лечения. Это было проделано в другом популяционном исследовании, выполненном в Западной Германии [16803. Полученные результаты показали, что у пациентов, лечившихся цитостатиками, рождается в среднем только 23 ребенка в год. Следовательно, лечение цитостатиками не приведет к заметному увеличению общей частоты мутаций в популяции.
Однако этот вывод будет правомерен лишь до тех пор, пока терапия с помощью цитостатиков ограничена раковыми заболеваниями и небольшим числом других редких болезней. Появившаяся недавно тенденция расширить круг соответствующих показаний к лечению цитостатиками других пациентов может изменить эту картину.
Подобные исследования необходимы и в случае других химических веществ. Два продитированных исследования, выполненные в Западной Германии, показывают, что имеющаяся информация иногда дает возможность оценить добавочный груз мутаций, вызываемых определенными соединениями, если только зто соединение оказалось мутагенным для человека. Результаты, касающиеся изониазида, с одной стороны, и цитостатиков, с другой, были по существу отрицательными, но по разным причинам.
Мутагенность изониазида не могла бы найти подтверждения в использовавшихся до сих пор тест-системах на млекопитающих. Что касается генных мутаций, то вопрос 272 б, Мутации остается открытым, Хотя цитостатики бесспорно мутагенны, репродукция популяции подвергавшихся их воздействию индивидов осуществляется в столь малых объемах, что для всей популяции никакого генетического риска в сущности нет. В тех случаях, когда данные свидетельствуют о мутагенносги в соответствующих экспериментах 1п ч1чо на млекопитающих, величину дополнительного мутационного груза можно оценить путем экстраполяции величин, полученных в этих экспериментах.
Пришло время получать подобные оценки для всех лекарств или химических веществ из окружающей среды, проявивших мутагенность. Таким способом можно рассчитать по крайней мере минимальную оценку дополнительного генетического груза, обусловленного химически индуцированными мутациями. Эта информация крайне необходима. Делая возможные выводы, мы должны всегда иметь в виду, что хотя воздействие любого конкретного соединения может быть слабым, совокупное действие огромного множества вероятных мутагенных соединений может оказаться вполне ощутимым. В разд.
5.2.1.4 обсуждалось влияние на человеческие популяции ионнзирующей радиации. Приведенные данные были отобраны из громадного количества материалов, систематически собиравшихся в течение длительного времени во многих странах и касающихся многих популяций. Пока объем работы, проделанной в этих направлениях для оценки воздействия химических мутагенов на человека, невелик. 5.2.2.5. Какого увеличенин частоты спонтанных мутаций, абугловленнага химическими мутагенами, следует ажидатьу Химически индуцированные мутации в сравнении с радиационно-индуцираванными м>тацилми. В разя. 5.2.1.5 мы не могли дать четкого ответа на вопрос об увеличении частоты мутаций под воздействием ионизирующей радиации. Ожидаемый порядок величины можно было определить более или менее точно только для структурных аберраций хромосом и гс некоторыми оговорка- ми) для доминантных и Х-спепленных генных мутаций.
Эта неопределенность обусловлена главным образом нашим незнанием «базового уровня», т.е. обшей частоты спонтанных мутаций у людей. Тот же элемент неопределенности затруднил бы любую попытку получить оценку увеличения частоты мутаций, вызванного химическими мутагенами. Однако в отличие от ситуации в радиационной генетике здесь не хватает также и другой, довольно существенной информации.
Мы очень мало знаем о том, какова в действительности величина популяций, подвергающихся воздействию известных мутагенов, Наши знания о механизмах действия многих нз этих соединений фрагментарны. Мы не имеем точных представлений о чувствительности разных клеточных стадий, о мутациях, нндуцируемых в половых и в соматических клетках, об индукции геномных, хромосомных и генных мутаций и о соответствующей фармакокииетике.
Для с ромадного числа соединений, воздействию которых подвергаются люди, неизвестно, мутагенны ли онн для млекопитающих. Риск несколько выше, когда мутагенность вещее~на доказана на других организмах, например на бактериях, бактериофагах, грибах нли 0говарпйа. Однако, как показал случай с кофеином, даже обнаружение хромосомных разрывов в культурах лимфоцитов человека нс является доказательством мутагенной активности соединения в живом организме. Для многих веществ пока недостает достаточно удовлетворительных исследований 1п ч1чо иа тест-системах с использованием млекопитающих.
По образному сравнению Грюнеберса 1"14701, риск, обусловленный радиацией, напоминает риск, которому мы подвергаемся, переходя улицу в потоке автомобильного транспорта: можно приближенно оценить повышенную частоту и в какой-то степени принять адекватные меры предосторожности. С другой стороны, риск, обусловленный химическими мутагенами, напоминает риск, сопряженный с ночной прогулкой в джунглях. Треск в нижнем ярусе тропического леса и таинственные звуки, возможно, сигнализируют о неизвестных скрытых опасностях. б Мутации 273 Мониторинг человеческих популяций с целью обнарузкения повышенных мутацнонных частот.
Возникает весьма заманчивая идея; не организовать ли мониторинг больших популяций для поиска мутаций де почо? Мы сумели бы непосредственно наблюдать любое увеличение генных частот и могли бы попьпаться связать его с радиацией, химическими мутагенами или другими возможными факторами. Существуют различные возможные варианты отбора признаков, которые будут выявляться в ходе такого мониторинга. Можно, например, проводить скрининг на некоторые «сторожевые» мутации †доминантные мутации, дающие специфические фенотипы, для которых довольно хорошо известны частоты спонтанных мутаций (табл, 5.8). Однако число индивидов, которых необходимо обследовать, составляет несколько миллионов; мутации, приводящие к специфическому фенотнпу, редки и их выявление вызывает трудности, связанные с диагностикой.
Необходима высококвалифицированная медицинская экспертиза, чтобы исключить фенокопии. Хотя у нас есть возможность получить надежную оценку порядка величины частоты мутаций, получение достоверной оценки ее увеличена.я представляет большие трудности. Возможная альтернатива заключается в проведении скрининга на геномные и хромосомные мутации. Технически такая задача была бы намного проще, поскольку мутации указанных типов встречаются чаще, но этот подход не дает информации о генных мутациях. Наиболее подходящий, но в то же время наиболее сложный в методическом плане подход — исследование популяционных выборок, в ходе которого идентифицируют генетически детерминированныс варианты белков и ферментов крови и для каждого редкого варианта выясняют, получен ли он от одного из родителей (что обычно бывает) или представляет собой мутацию бе почо Г1577; 15781.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
