Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 84
Текст из файла (страница 84)
Мугнагенньге соединения в окруигаюц)ей среде человека. Мутагенные эффекты наблюдались для очень большого числа соединений при тестировании на самых разнообразных организмах. Генетическое значение большинства из этих эффектов — например, геномных мутаций, хромосомных разрывов и перестроек, точковых мутаций. очевидно. Значение других, вроде «липкости» хромосом или хромосомных «пробелов» (равд.
2.2.2), оценить трудно. Некоторые вещества нарушают функцию системы микротрубочек, необходимой для образования веретена во время митоза. В общем, генетические эффекты химических веществ более разнообразны, чем генетические эффекты радиации. В табл. 5.3! приводится ряд соединений, известных в качестве мутагенов, и изображены механизмы мутагенеза. Самыми сильными из обнаруженных до сего дня мутагенов считаются алкилирующие агенты, к которым относятся азотистый иприт, этилениминовые соединения и эфиры метилсульфоновых кислот. Многие из этих веществ используются при лечении злока- б. Мутации 263 Продолжение табл.
5.31 Пр мер мутатлнэ чественных опухолей илн в ситуациях, когда необходимо подавить иммунную реакцию или процесс пролиферации клеток. Другая группа мутагенов, применяемых в терапевтических целях, включает аитнметаболиты нуклеиновых кислот и акридиновые соединения. Одно из самых распространенных веществ, воздействующих на человека и проявивших мутагениость на микроорганизмах,— кофеин. Нитриты — широко применяемые, «модельные вещества» для выяснения молекулярных механизмов точковых мутаций [1457]-используются в качестве консервантов мяса, одновременно придающих ему «свежий» красный цвет. Этих двух примеров достаточно, чтобы убедиться, что химический мутагенез представляет потенциальную опасность. Молекулярные механизмы химического мутагенеза [1458; 1602]. Подобно облучению, химические мутагены мозут вызывать нарушения мейоза, приводящие к нерасхождению, хромосомным разрывам и точковым мутациям.
О точных механизмах не- расхождения известно мало, так как события, приводящие к нему, происходят на хромосомном уровне. Лучше обстоит дело с информацией о действии химических веществ на молекулу ДНК. Некоторые точковые мутации можно объяснить на уровне молекулярных механизмов; зтн же механизмы, вероятно, итрают важную роль прн индукции хромосомных разрывов. С другой стороны, назпи знания о вторичных реакпиях„приводящих к воссоединениям хромосом, пока еще недостаточны (разд.
2.2.2). Удобно различать два типа химически индуцированных изменений, нарушающих функцию ДНК как генетического материала. Это 1) инактивируюшие повреждения и 2) мутагенные повреждения. Наиболее важные типы инактивируюшнх повреждений изображены на рнс. 5.56. Они часто приводят к гибели клеток. Однако клетки могут выживать, если, например, тиминовый димер или поврежденное основание удаляются репаративным механизмом, если разрывы хромосом восстанавливаются и если продукт восстановления не мешает осуществлению митоза.
Мутагенные повреждения определяются как изменения, не нарушающие репликацию ДНК, но изменяющие последователь- 264 6. Мутации ность оснований. Некоторые мутагены вроде БУДР действуют только на реплицирующуюся ДНК, так как они должны включиться в нее. Другие, подобно азотистой кислоте, влияют и на покоящуюся ДНК. Большинство химических веществ, индуцнрующих мутагенные повреждения, способны также индуцировать инактивирующие повреждения. С другой стороны, некоторые инактивирующие агенты не индуцируют точковых мутаций.
Обратите внимание, что точковые мутации, вызванные изменением одного основания, затрагивают лишь одну из цепей ДНК. Поэтому они передаются только одному из двух продуктов деления (рис. 5.56). Этого же следует ожидать в случае спонтанных мутаций, обусловленных таутомерным превращением нормальных оснований (равд. 5.!3.5). Действительно, существуют некоторые полученные на людях данные, свидетельствующие о том, что такие мутации, если они происходят в половой клетке в течение или после последнего митотического деления, приводят к появлению особого типа мозаиков, у которых половина клеток тела содержит мутации [6761. С дру~ой стороны, радиационно-индуцированные точковые мутации обычно передаются обоим продуктам деления; зто показывает, что первичный дефект в этом случае, возможно, инактивирующего типа (рис.
5.56), а рис. 5.56, Наиболее важные типы химически индуцнрованных инахтивирующих повреждений ДНК П458) выживаемость клеток обеспечивается репаративными процессами. Бсть химические соединения, которые не влияют на саму ДНК, но нарушают репаративные процессы. Наиболее широко известен среди них — кофеин.
Это вещество не индуцирует каких-либо хромосомных аномалий у млекопитающих, согласно результатам, полученным в тест-системах )п унуо, однако в его присутствии в культурах лимфоцитов человека обнаруживаются хромосомные бреши н разрывы. Вероятно, условия культивирования приводят к значительным повреждениям ДНК, которые в норме репарируются, а в присутствии кофеина- нет, Доказательство, что кофеин действительно является ингибитором репарации, получено в исследованиях на низших организмах )" 1419; 16041. При применении вместе с алкилирующим мутагсном кофеин увеличивал число хромосомных разрывов и транслокаций в клетках костного мозга китайского хомячка. Такие сннергические эффекты мутагенных агентов легко могут пройти незамеченными и могут иметь важное значение для людей, подвергающихся воздействию разнообразных потенциальных мутагенов. Трудности, связанные г выриботкой стратегии выявления генетической опасности химических мутагенож Как показано в б.
Мутации 265 разд. 5.2.1.2, опенка генетической опасности ионнзнруюшей радиации — сложный, многоэтапный процесс. Чтобы оценить риск, обусловленный химическими мутагенами, необходимо провести еще более сложный анализ. 1. Несмотря на существование различных источников, общие биологические эффекты радиации разных типов (рентгеновских и у-лучей, нейтронов и т.д.) очень сходны. В противоположность этому бесчисленное множество химических мутагенов по-разному взаимодействует с молекулой ДНК. Спектры их биологического действия различны, хотя и обнаруживают частичное перекрывание. 2. Радиация час~ично поглощается тканью, покрывающей облучаемые клетки (например, половые), однако ее качество не изменяется. Химические мутагены проходят через метаболическую систему организма н самыми непредсказуемыми путями превращаются в другие соединения.
При этом они могут потерять свою мутагенную активность, а могут приобрести такие мутагенные свойства, которые отсутствовали у исходного соединения. Особую опасное~в представляют немутагенные химические вещества, которые, включившись в метаболизм, превращаются в мутагены. Эта опасность связана с тем, что они могут легко уйти от обнаружения современными методами скринирования (разд. 5.2.1.2). В качестве примера приведем циклофосфамид - широко нснользуемътй цитостатик, Это соединение само по себе не мутагенно, но в организме млекопитающих превращается в высокомутагенные соединения Г2121.
Изменение свойств соединений в организме — только одна нз встречающихся здесь сложностей. Другие трудности связаны с поглощением, распределением по разным системам органов и выделением или, если выделение невозможно, накоплением этих веществ. В каждом случае необходимо проанализировать все эти фармакокннетическне аспекты и для самого соединения, и для его метаболитов. Экстраполяция на людей данных, полученных на экспериментальных животных, и данных об одном человеке на другого человека, Токсикологические исследования обычно проводятся на лабораторных млекопитающих, например на мышах и крысах. Работая с такими объектами, мы используем в наших интересах филогенетическое родство всех видов млекопитающих, которое обусловливае~ сходство основных метаболических путей, позволяющее проводить корректные экстраполяции.
Однако это сходство вовсе не является всеобъемлющим. В то время как основные, главные пути метаболизма обладают межвидовым сходством, существуют многочисленные небольшие различия в метаболических путях разных млекопитающих (16971. Даже внутри человеческого вида обнаружен генетический полиморфизм, влияющий на метаболизм химических веществ; изучение этого феномена входит в задачи фармакогенетикн (разд. 4,5.1).
В качестве примера приведем полиморфизм ацетилтрансферазы, обусловливающий быстрое или медленное выведение противотуберкулезного препарата нзонназида у разных индивидов, и генетические различия в действии арилгндрокарбогидроксилазы, влияющей на метаболизм канцерогенных ароматических углеводородных соединений. Следовательно, результаты токсикологических исследований на экспериментальных млскопитающих не могут быль непосредственно экстраполированы на человека. различил между химическими мутагенами и иониэируюи1ей радиацией и между различными классами химических .мутагенов по способноспщ индуцировать геномные и хромосом~ые .мутации.
До сих пор все наши рассуждения были теоретическими и основывались на общих сведениях о метаболизме лекарств или же носили косвенный характер, основываясь главным образом на экспериментальных резульз агах, полученных в молекулярной биологии. Существуют ли прямые данные, свидетельствующие о различиях между классами мутагенов по их действию на клетки, особенно- половые клетки млекопитающих? Такие данные, действительно, сущест- 266 6 Мутации вуют.
Достаточно привести два примера. Тест на доминантные летали описан в разд. 5.2.1.2. Для изучения индукции доминантных леталей на разных стадиях сперматогенеза у мышей самцов обрабатывают мутагеном и в течение трех последующих дней скрещивают с девственными самками. Самок забивают примерно на 15-й день беременности и производят подсчет мертвых и живых имплантаций. Все мертвые имплантации причисляются к доминантным леталям. Этот эксперимент позволяет проводить тестирование относительной чувствительности к мутагену на разных стадиях развития половых клеток. Потомство самок, скрещивавшихся сразу после воздействия на самцов, получило отцовские хромосомы, обработанные на стадии зрелых сперматозоидов. Потомки от скрешнваний, состоявшихся приблизительно через 50 дней после воздействия мутагеном, произошли в результате оплодотворения сперматозоидами, обработанными на стадии сперматогониев, Характер чувствительности половой клетки варьирует.
В то время как акриднновое производное трипафлавин воздействует на половые клетки всех стадий приблизительно в одинаковой степени, тренимонодно из этилениминовых соединений -индуцирует доминантные летали почти исключительно на постмейотических стадиях развития половых клеток; митомицин С и этилннтрозомочевина дают максимальный эффект перед мейозом [13765. Различие мехсду тренимоном и трипафлавином вполне объяснимо. Из экспериментов на бактериях известно, что трипафлавин, будучи акридиновым соединением, индуцирует в основном мутации сдвига рамки считывания (табл. 5.31), проходящие через мейотический фильтр, тогда как тренимон вызывает числовые и структурные хромосомные аберрации, эффективно «уничтожаемые» мейозом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
