Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 81
Текст из файла (страница 81)
Для других структурных аберраций, особенно делений, дою оверные данные на мышах отсутствуют. Однако известно, что частота делеций у новорожденных человеческих индивидов мала (разд. 5.2.1, табл. 5.3). Делсции неизменно приводят к синдромам с тяжелыми пороками развития и обычно к ранней смерти. В качестве первого приближения увеличение количества раднационно-индуцированных делеций можно считать сходным с увеличением количества транслокаций, поскольку основным событием и в случае делеций, и в случае транслокацнй является хромосомный разрыв. Точкоеые муэнации.
Здесь мы находимся на более твердой почве, особенно ко1 да имеем пело с единичными аутосомно-рецессивными мутациями. Люнинг и Сирл (1971) [15373 установили, что удваивающая доза при остром облучении мышиных сперматогониев равна 0,32 Гр, а оценка для индуцированных мутаций составляет 2,45 х х !О на Гр на рентген на покус. Имеет место сильный эффект мощности дозы; в случае хронического облучения с очень низкими дозовыми мощностями удваивающую лозу можно оценить по крайней мере в 1 Гр, что соответствует увеличению количества мутаций, равному = 0,8 х х 1О ' на Гр на покус. Частота мутаций в мужских постмейо- 264 б Мутации тнческих половых клетках приблизительно в два раза выше, чем в сперматогониях, при наличии очень небольшого эффекта мошности дозы, Это свидетельствует о том, что удваиваюшая доза равна 0,16 Гр независимо от дозовой мошности.
Такая ситуация вполне реальна и для людей. Следовательно 6-8 нед, предшествующих зачатию, следует считать особенно опасными. В течение этого времеви необходимо избегать острого облучения и рентгеновского обследования тазовых органов, прямо воздействуюших ца гонады. С другой стороны, опасность хронического облучения будет очень небольшой, так как индивидуальные половые клетки пребывают на наиболее опасной для них стадии развития в течение лишь нескольких недель. Чувствительность оогоний к индукции монолокусных мутаций пока неизвестна.
Ооциты приблизительно до 7 нед перед оплодотворением, по-видимому, устойчивы; никаких сообшсний об увеличении частот мутаций после острого или хронического облучения не появлялось. В течение 7 нед, предшествующих оплодотворению, частота мутаций была оценена равной 1,85 х х 1О ' на покус (облучение одной дозой в 2 Гр) и 18 на Гр на дозу, когда 2 Гр даются 20 порциями (15413. Отсюда, считая частоту спонтанных мутаций равной 4,9 х 1О на покус (раздел 5.2.1.3), получаем, что удваиваюшая доза при остром облучении равна 0,25 Гр. Прн фракционированин дозы удваиваюшая доза была бы гораздо выше и, проявляя сильный эффект мошности дозы, возможно, еше намного выше в случае хронического облучения.
Практический вывод из этого состоит в том, что следует избегать зачатия в течение нескольких недель после облучения. Неизвестно, устойчив ли ооцит человека, подобно ооциту мыши. к индукции точковых мутаций на протяжении большей части его существования Резонно предполагать, что соответствуюШие эффекты сопоставимы с эффектами, обнаруженными в случае рецсссивных мутаций. Сколько естественно возникающих «спонтанных» мутаций индуцируется еопеетвен- ным фоном радиацииу Рассмотрение удванвающих доз и числа индуцированных мутаций на Гр на локус помогает в получении оценок частоты естественно возникающих мутаций, индуцированных естественным фоном радиации. Эта радиация оценивается величиной„составляюшей от 0,03 до 0,04 Гр за 30 лет (табл. 5.26).
Мощность дозы крайне низка. Поэтому оценка удваиваюшей дозы для мутаций в сперматогониях в ! Гр, вероятно, вполне приемлема. Дополнительное облучение, сходное по величине с фоновой радиацией, увеличило бы частоту спонтанных мутаций на 3 — 4т' и такая же доля частоты спонтанных мутаций, возможно, обусловлена естественным фоном радиации. Сколько мутаций возникло бьз спонтатзпо, если бы не бы.ю донилнитпельного облучения, обусловленного факторами соврвлтенной цивилизации. Все полученные выше для точковых мутаций оценки являются относительными.
Они представлены или в виде удваившоших доз илн в виде числа новых мутаций на рентген и на покус. Чтобы перевести их в абсолютные оценки, необходимо знать число покусов, подвергаю- шихся риску. Проблема общей частоты точковых мутаций в геноме человека обсуждалась в разд. 5.1.4.2 при рассмотрении частот спонтанных мутаций для отдельных генов. Из это~о обсуждения видно, что экстраполяция частот отдельных мутаций на весь геном человека зависит от предположений о числе покусов, подвергаю- шихся риску, числе мутаций внутри одного локуса, приводяших к идентифицируемому фенотипу и об эффектах, если они есть, мутаций в последовательности ДНК, не кодируюших полипептидных цепей.
На все эти вопросы так трудно ответить, что мы просто не в состоянии прямо оценить, насколько может увеличиться частота возникновения точковых мутаций после воздействия данной дозы радиации. Некоторые из этих трудностей можно обойти, если вопрос поставить несколько проше: какого увеличения частоты генетически детерминируемой болезни можно ожидать вследствие данного увеличения уровня радиации? Чтобы ответить на этот 5.
Мутации 255 вопрос, мы должны знать частоту генетически детерминируемого заболевания в отсутствие дополнительного облучения, долю генетических болезней, поддерживаемых в популяции мутациями дс почо и увеличение частоты возникновения мутации, приходящуюся на данную дозу радиации. Предварительные ответы на последний вопрос получены в предшествующих разделах. К сожалению, у нас нет необходимой информации относительно частоты генетически детерминируемых болезней человека.
Имеется только одна группа наследственных аномалий, для которых возможно получение относительно достоверной абсолютной оценки, †структурн аберрации хромосом, главным образом транслокации. Согласно Джекобсу (1972) [150!1, у 43558 новорожденных выявлено 82 эуплондных структурных аберраций аутосом, 20',эв которых возникли в результате мутаций де поло. Дополнительно в той же выборке обнаружена 2! анеуплоидная аберрация, одна треть которых возникла вследствие мутаций с!е гючо. Удваивающая доза для транслокаций была равна 0,31 Гр при остром облучении [1537) и 0,93 Гр при хроническом облучении. Это приводит к следующей оценке частоты индуцированных мутаций на 0,01 Гр на гамету при объединении эуплоидных и анеуплоидных зигот: Число индивидов, несущих мутацию де цочо Н 2 х Численность обследованной популяция 23 х — =2,8х10 '.
2 х 43 558 93 Дополнительная радиация в 0,01 Гр на поколение увеличила бы частоту половых клеток с вновь возникшими аберрациями этого типа на 2,8 в расчете на ! миллион половых клеток и, поскольку индивид образуется в результате слияния двух половых клеток, на 5,6 индивидов с такой аберрацией на 1 миллион. Эта оценка, вероятно, может быть сильно заниженной (в 2 — 4 раза), если сперматогонии человека действительно более чувствительны к радиации, чем сперматогонии мыши. Для трисомий расчет увеличения их чис- ла на грей невозможен. Частота трисомнй известна и точно в два раза больше частоты мутаций, так как каждый трнсомнк является мутантом бе почо.
Но в данном случае мы не располагаем оценкой ее увеличения на грей и на гамету. Однако, основываясь на данных о мышах, есть веские основания предполаэать, что это увелпченис, возможно, меньше, чем в случае структурных аберраций. Получение оценок для генных мутаций представляет гораздо большую сложность, так как ни количество генетически детерминированных болезней в отсутствие облучения„ни доля болезней, поддерживаемых в популяции мутациями дс оочо, неизвестны. Количество гснсщичсскцл болезней в популяции неизвестно. Многим читателям может показаться удивительным, что определение частоты наследственных болезней в человеческих популяциях никогда не производилось. Были предприняты две серьезные попытки выявления всех случаев наследственных заболеваний в хорошо изученных популяциях Северной Ирландии [16493 и Британской Колумбии (Канада) [166 ! 3.
Полученные данные использованы экспертами ООН в качестве основы для оценок риска. Однако критическое изучение таблиц, опубликованных в этих работах, показывает, что авторы не провели персональных обследований и генетической классификации больных„а вынуждены были полагаться на диагнозы, поставленные большим числом практикующих врачей, н иногда даже на их заключения относительно способов наследования.
Диагнозы редких болезней часто бывают ошибочными, что вносит путаницу в классификацию многих наследственных болезней и не позволяет судить об их генетической и средовой гетерогенности. Для этого необходимо проведение обширных клинических и лабораторных исследований. Между гем диагностическая практика, принятая в медицине, часто не требует (и не должна требовать) детального анализа (см. разд, 3.8.14). Для генетиков-клиницистов несостоятельность этих сообщений очевидна.
Почему же доклады ООН в значительной с~специ ос- 206 б. Мутации Таблица 5.28. Частота наиболее распространенных доминантных и Х-сцепленных болезней, диагнос- тированных в момент рождения (число больных на 1000 новорожденных) [1412) Число больных Болезни Число живорожаеаньп (порядок величины) Моногенная семейная гиперхолестеринемия Доминантный отосклероз Ноликистоз почки у взрослых, Х-сцепленная умственная отсталость Множественные зкзостозы Хорея Гентингтона Наследственный сфероцитоз, нейрофиброматоз, мышечная дистрофия Дюж|сна Наследственный полиноз, доминантная форма слепоты, доминантная форма глухоты, проявляющейся в раннем дезстве, несовершенный дентиногенез, гемофилия А, домннантный ихтиоз Несовершенный остеогенез, синдром Марфана Наследственная ретииобластома, гемофилия В Ахондроплазия, острая перемежающаяся порфирия, Х-сцепленная глухота, глазной альбинизм, нистагм Туберозный склероз, синдром Элерса — Данлоса, остеопетроз (уплотнение костной ткани), перемежающаяся порфирия, расщепление губы и (илн) неба со слизистыми кистами губы, Х-сцепленный апщ ппрегГога!пз (эаращение ануса), Х-сцепленный степов лимфазического протока, гипогаммаглобулинемия, гипофосфатемические рахиты, апгидротическая эктодермальвая дисплазия, несовершенный амелогенез 2,0 1,0 0,8 0,5 0,4 0,2 О,! 0,04 0,03 0,02 0,01 повалы иа этих данных? Да потому, что ученые, которые готовят эти доклады, являются в основном специалистами в области экспериментальной генетики и ие имеют медицинского образования.
Распространение г)оминантных и Х-сиеиленных болезней. Попытки определенна общих частот наследственных болезней в человеческих популяциях до сих пор терпели неудачу. Однако для миогих заболеваний с домииа~тиым или Х-сцеплеи~ым типом наследования проведены исследования, выполиеиць!е врачами — специалистами по соответствующим болезням. Во всех случаях для постановки и проверки диагноза использовали современные методы. Результаты таких исследований должны дать правильное представление о порядке величин, характеризующих распространение этих болезней. В табл. 5.28 приводятся сведения о наиболее часто встречающихся заболеваниях этого типа 114121.
Распространенные болезни„ как правило, начинаются в зрелом возрасте. Собственно, оии получили распространение именно потому, что репродуктивиая приспособленность таких больных относительно высока; болезнь часто проявляется уже после того, как пациент обзавелся потомством. Наибольшее распространение имеет моногеииая семейная гиперхолестерииемия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
