Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 82
Текст из файла (страница 82)
Ошибка метаболизма при этой болезни рассматривалась в разд. 4.6.4. Гетерозшотиые мужчины подвержены 50'.4-му риску проявления к 50 годам коронарной недостаточности и 50ч/о-му риску умереть от ишемической болезни сердца к бО годам. Среди других заболеваний этой группы-хорея Геитиигтоиа, иейрофиброматоз, множественные экзостозы и поликистоз почки, Общая частота аутосомиых доминантных болезней, включая те, которые встречаются редко и ие приведены в табл.
5.28, составляет приблизительно 71'1000. Анализ результатов исследований, касающихся Х-сцеплениых рсцессивиых болезней, дал оценку равную - 11'1000. Известна поразительная этническая и географическая изменчивость по аутосом- б. Мутации 267 доля !в М) Заболевание и ии но-рецессивным болезням, которая будет обсуждаться в разд. 6.1.3. Частота аутосомно-рецессивных патологий имеет лишь очень отдаленную связь с частотой соответствуюших мутаций (разд. 5.1.3). Поэтому предсказания частот этих болезней в будущем на основе предположений об увеличении частот мутаций невозможно.
Любое увеличение частоты мутаций будет лишь очень медленно (по прошествии многих поколений) приводить к росту количества гомозиготных больных индивидов. Этот вопрос мы обсудим в разд. 6.2.1. Однако даже в случае аутосомно-доминантных и Х-сцепленных рсцссснвных патологий, оценки частот могут быть использованы для прогнозирования частоты больных в будушем при возникновении соответствуннцих индуцированных мутаций (если эта частота поддерживается посредством равновесия между мутациями и отбором), Любое увеличение частоты мутаций в конце концов приведет к новому равновесию, при котором частота заболеваний увеличится в той же пропорции, что и частота мутаций. Однако относительно некоторых из доминантных болезней, приведенных в табл. 5.28, и особенно в случае наиболее часто встречающихся неизвестно, действительно ли они поддерживаются в результате равновесия между мутационным процессом и отбором. Например в случае хореи Гентингтона, Вендт и Драм 19413 не смогли найти у нескольких тысяч пациентов с этим заболеванием даже одну бесспорную мутацию ч(е почо.
Возможно, в прежние века соответствующий ген обладал селектнвным преимуществом, например нз-за повышенной сексуальной активности его носителей на начальных стадиях болезни. Чаыпота,иутаиий а!е попо в случае аутом!мно-доминантных болезней и биологическая приспособленность. Индивиды с доминантными заболеваниями, влияюшими на выживаемость, имеют меньшую вероятность оставить после себя потомство. Вот почему можно ожидать, что многие случаи таких болезней представляют собой результат мутаций г(е почо у родителей, не страдающих этой патологией.
Чем ниже биоло- Табляаа 5,29. Приблизительные доли пациентов с аутосомно-ломинангными заболеваниями, обусловленными мутациями де аочо. (По Ооыв!е1п, Вгоип (1977) с изменениями.) Синдром Аперта (акропефалосян- »95 лактилия) Ахондроплазия 80 Туберозвый склероз 80 Нейрофиброматоз 40 Синдром Марфаиа 30 Миотоиическая дистрофия 25 Болезнь Гентиигтона ! Поликастоз почки ! Семейная гиперхолестерииемив < ! гическая приспособленность, тем выше будет доля случаев, обусловленных новыми мутациями. При болезни, приводящей к ранней смерти или исключающей репродукцию, большинство больных будут мутантами ч(е почо. Приблизительные доли пациентов с аутосомно-доминантными заболеваниями, болезнь которых обусловлена новыми мутациями, приведены в табл.
5.29. В случае болезней, не нарушающих репродукцию благодаря позднему их началу (таких как поликистоз почек и хорея Гентингтона), мутантами !(е почо оказываются очень немногие бальные или же таковые вообще отсутствуют. Кроме того, такие болезни будут чаще встречаться в популяции. Несмотря на эти критические замечания, в следующем параграфе мы будем придерживаться предположения, что частоты доминантных мутаций, приведенные в табл. 5.28, поддерживаются в результате равновесия между отбором и мутациями и что увеличение скорости мутирования рано или поздно приведет к увеличению их частоты.
Это наиболее осторожное предположение; оно предсказывает самое высокое увеличение частоты засчет индуцированных мутаций. Некоторые гипотезы относительно неполной пенетрантногти и мулыпифакториальнык болезней. Для большого числа болезней, имеюших по крайней мере частичную генетическую детерминацию, не удается ни 268 б, Мутации выявить соответствующую хромосомную аберрацию, ни установить какой-либо простой способ ее наследования. Вывод о наличии генетической компоненты может быть сделан на основании более высокой, чем в общей популяции, частоты больных среди родственников пробандов и из более высокой конкордантности пар монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.
Генетический анализ таких данных можно осуществить только на фенотипическом уровне с применением биометрико-статических подходов. Такие биометрические модели часто используются для сравнения очень общих гипотез мультифакторнального наследования с более конкретными генетическими моделями, например с моделью аутосомно-доминантного наследования со сниженной пенетрантностью (разд. 3.1.2). Три основных класса внутри этой группы патологий составляют врожденные пороки развития, «распространенные» болезни вроде диабета и гипертонии и психические заболевания, например шизофрения и маниакально-депрессивный психоз. Для большинства этих болезней мультифакториальная генетическая модель с пороговым эффектом дает довольно адекватное описание типа наследования (разд.
3.6). Однако тщательный анализ фенотипов и родословных во многих случаях привел к выделению редких типов заболеваний с простыми способами наследования. Примеры таких болезней (к ним относится, скажем, Х-сцепленная умственная отсталость) приведены в табл. 5.28. Наши знания об индуцированных радиацией доминантных скелетных мутантах мыши свидетельствуют о том, что доминантные ~лавные гены с очень неполной пенетрантностью и крайне вариабельной экспрессивностью встречаются гораздо чаще, чем это до сих пор предполагалось (разд. 3.6.2.5). Болезни этой категории несомненно поддерживаются в популяции новыми мутапиями, и число больных может поэтому увеличиваться с ростом частоты возникновения соответствующих мутаций.
С другой стороны, изучение ассоциации болезней с системами генетического полиморфизма, например с антигенами Н1.А и группами крови (разд. 3.7), показало, что эти системы имеют отношение к генетической детерминации некоторых наследственных болезней. Однако, поскольку частоты генов полиморфных систем поддерживаются не мутациями, а. вероятно, балансирующим отбором (разд, 6.2.!.3), увеличение скорости мутирования не должно влиять на частоты полиморфных генов н, следовательно, на частоты таких мультифакторных заболеваний (разд. 3.6).
Влияние мутаций на частоту врожденных дефектов оценить трудно. Очень немногие нз таких дефектов являются явно моногенными. Но вот влияние главных генов на некоторые из них не исключено. Лишь немногие врожденные дефекты полностью обязаны своим возникновением окружающей среде.
Поразительные различия в популяционных частотах индивидов с дефектами нервной трубки могут объясняться невыявленными средовыми воздействиями. Для болыцинства врожденных дефектов предполагается взаимодействие между множественными генетическими и пока неизвестными средовыми факторами. Эффекты мутаций должны зависеть от природы лежащей в основе заболеваний генетической изменчивости.
Если значительная часть генетической изменчивости, предрасполагающей к врожденным дефектам, обусловлена системами генетического полиморфизма, поддерживаемыми отбором, мутации должны иметь небольшое влияние или вообще не влиять иа их частоты. Продолжая анализировать этот вопрос, можно предположить, что, например, врожденные пороки сердца обусловлены случайными или стохастнческими процессами, не испытывающими влияния ни генетических, ни средовых факторов, поскольку конкордант- ность по таким сложным врожденным дефектам органогенеза у идентичных близнецов низкая Г23483.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
