Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 92
Текст из файла (страница 92)
Важно отметить, что в этом исследовании редкие варианты были идентифицированы не для всех покусов, однако в других работах эзу задачу удалось решить. Таким образом, можно предположить, чго редкие варианты встречаются у всех ферментов. Средняя гетерозигогность на покус определялась для редких аллелей таким же способом, как и для полиморфных вариантов: = 1,76 на 1000 о 4 х о "з Я х 2 »О »О' »О" Ге»орозиго»ноог 286 6 Попупяциокная генетика 10 10 10 10 10 Рис. 6,4 Распределение частот гетерозигот по 43 гспным локусам человека, по которым имеются варианты ферментов Квадраты, ограниченные пунктиром; завышенные оценки, соо»- исключен из анализа, общая оценка средней гетерозиготности составила 1,14 гетерозигот на !000 индивидов на локус. Подобные расчеты проводились и для других популяций.
Например, показано, что частота редких аллелей 12 гликолитических ферментов равна приблизительно 2/1000 согласно объединенным данным по популяциям белой, черной и монголоидной рас [18913 и около 3!1000 по данным анализа 17 ферментных н белковых покусов в некоторых племенах индейцев Южной Америки.
В выборке из японской популяции частота редких аллелей составила 2/1000 для 25 полипептидов, 23 из которых были также проанализированы в выборке из популяции Великобритании Харрисом [17883. Частота редких аллелей двух покусов РОМ! [фосфоглюкомутазы) и РН1 [фосфогексоизомеразы) оказалась выше в японской популяции по сравнению с английской [15783. Частота возникновения мутаций [скорость мутироваг»ия) может быть низкой. Для редких вариантов можно определить среднюю частоту возникновения мутаций [17883. Точнее можно вычислить верхнюю доверительную границу 1».
Чтобы решить эту задачу, Харрис выбрал 36 локусов, для кото- ветствующяе случаю, когда в выборке, не содер- жащей гстерозигот, оказалась одна геторозягота [1788) рых имелись данные о генотипе родителей пробандов. По этим 36 покусам было в обшей сложности изучено 109 209 человек, 126 из них несли редкий вариант. Оба родителя обследованы только в 77 из 116 случаев, и всегда у одного нз них обнаруживали редкий вариант: новых мутаций выяяяено не было. Эта группа из 77 носителей редких генов соответствует контрольной выборке проанализированных особей, величина которой равна 109 209 — — = 66 739. 77 126 Поэтому можно утверждать, что в среднем в 2 66739 = 133478 родительских гаметах не возникло новых мутаций. Вероятность того, что в этих гаметах возникнет хотя бы одна новая мутация, равна ! — е "", где и число гамет, а е основание натуральных логарифмов. Решение уравнения 1-е "" = 0,95 для р дает величину р = 2,24 1О ' на ген на поколение как верхнюю доверительную ».раницу реальной частоты возникновения мутаций.
Это означает, что полученная оценка является завышенной по отношению к действительной скорости мутирования с вероятностью 95'гы Если принять несколько иные допуще- 6. Популяционная генетика 267 ные изменения частот селективно нейтраль- ных мутаций). Подробнее этот вопрос бу- дет обсуждаться в разд. 7.2.3. Распределение вариантов в зависимости от их частоты. На рис. 6.4 показано распределение вариантов ферментов в зависимости от их частот. Между распространенными и редкими вариантами наблюдается ярко выраженное различие, на основании чего были предложены разные гипотезы о механизмах эволюции (отбор или случай- 1аблппп 6.3. Изменчивость белков в клеточных линиях фибробластов человека и в клетках корней волос, выявленная методом двумерного элсктрофореза [1803) Источник балка Общее число Число и пупцепт пятен вариантов пятея (в среднем) Число сравни- васмык пар спектров Качаствецныс Кс.чичествспцыс (срелзисусравиекке) число число Общая фракция фибробластов Фракциопировапие фибробластов цеитрифугированием: супсриатант осадок Фракционировапие клеток корней волос цептрифугированисм: суперпатаит 1 46 6,92 659 460 502 ! 51 11,04 0 17 3,45 3п 289 1 30 1О !9 Препараты ~ отовялк яз клсзск разных людей Общую фракцию и фракцию фцброблащ ов зпзцязпровали з зкжс ат разных индивидов.
Качсщвеккые вариан зы нрикелспы в цехом лхя кссх сравнений, ксззичсствекцые варианты я обпасс количество пятак-в среднем ца адно сравнение. " Один белок использован грп раза. ния и включить в рассмотрение данные, полученные многими другими исследователями, которые не смогли выявить ни одной вновь возникшей мутации в биохимических системах, скорость мутирования получается еще ниже. Определение скорости мутирования прямым методом, проведенное для другого класса мутаций- вызывающих доминантные или сцепленные с полом заболевания-также показало, что скорость мутирования скорее всего не превышает приведенную величину (рази.
5.1.3). С другой стороны, при злектрофоретическом скрининге детей, родившихся у людей, переживших атомный взрыв, были обнаружены три новые мутации [табл. 5.27), что дает величину скорости мутирования 5,4 10 при расширенном скрининге новорожденных обнаружен один вновь возникший вариант !'емоглобина [1679!. Генетический полиморфизм других )например, структурных) белков [1892, 1803). На основании данных о высокой частоте полиморфизма ферментов первоначально был сделан вывод о том, что большинство генов высоко полиморфио. Однако работы последних лет заставили усомниться в их правильности.
В этих работах в основном использовался метод двумерного электрофореза, иллюстрирусмый рис. 5.51 [1892). В табл. 6.3 приведены результаты олпсй из них [1803). В ней исслеловали общую фракцию культуры фибробластов, фибробласты, фракциопированныс иа осадок !белки, связанные с клеточными структурами) и супсрнатант !растворпмыс белки), а также растворимые белки кле гак корней волос. Число качественно различающихся вариантов оказалось весьма низким. Уровень хоропзп выявляемой количественной изменчивости был гораздо выше.
Предыдущие работы, проведенные на мышах, показали, что такая количественная изменчивость также имеет генетическую основу. Кроме того, уровень как качественной, так и количественной изменчивости оказался выше у растворимых белков супернатанта. Отсутствие изменчивости в настоящее время показано не только для фибробластсв. ис и для других тканей человека, например мозга [1741) или лимфоцитпв [1782. 1783). Для объяс- 288 6. Попуднционная генетика пения этого факта было высказано вполне реальное предположение, что в результате взаимодействия структурных белков со многими другими белками на число мутаций, ведущих к допустимым конформацнонным изменениям, накладываются жесткие ограничения (1992!. В пользу этой гипотезы говорит также более высокий уровень изменчивости растворимых белков по сравнению с белкамн, связанными с клеточными структурами. Более высокий уровень количественной изменчивости по сравнению с качественной, возможно, свидетельствует о более высокой толерантности к мутациям нетранскрибируемой ДНК, поскольку считается, что такие мутации оказывают влияние на скорость синтеза белка (см., например, равд.
4.6.4, талассемия). У лимфоцнтов, стимулированных фитогемагглютннином, среди 200 различных пятен бел. ков было найдено 3 полиморфных варианта, что подтверждено популяционными и семейными исследованиями 11782, !783!. Все 3 варианта обнаружены в растворимой фракции. Возможно, что уровень полиморфизма лимфоцитов несколько выше. чем у фибробласюв.
11а основании как этих рабо~, так и большого количества нсслелований других нилов (мыши, дрозофилы) был сделан вывод, что полиморфизм встречается реже у структурных белков по сравнению с растворимыми белками крови. Однако следует избешть поспешных обобщений, поскольку в недавнем исследовании тромбоцитарных белков у человека, основной целью которого было обнаружение новых белковых вариантов, показан более высокий уровень генетической изменчивости (!838!. Уровень изменчивости, выявленный в этой рабоче, сравним с изменчивостью, показанной для растворимых белков плазмы н эритроцитов.
Полиморфизм ДНК. Для зкспрессируемых продуктов генов, таких, как эруппы крови, белки тканей и крови, характерен высокий уровень полиморфизма, однако генетическая изменчивость, наблюдаемая на уровне ДНК, существенно выше. Поскольку значительная часть генома, вероятно, не принимает прямого участия в регуляции или кодировании продуктов генов, мугации в згих нерегуляторных и нскодирующих участках ДНК не имеют фенотипического выражения и являются селектнвно нейтральнымн.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
