Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 67
Текст из файла (страница 67)
Холестерол используется, впервую очередь, для синтеза желчных кислот, также он включается в состав липопротеиновнизкой плотности (ЛПНП) и ЛПОНП.При определенных условиях – голодание, длительная мышечная нагрузка, сахарный диабет I типа, богатая жирами диета – в печени активируется синтез кетоновых тел, используемых большинством тканей как альтернативный источник энергии.Белковый обменБольше половины синтезируемого за сутки в организме белка приходится на печень.Скорость обновления всех белков печени составляет 7 суток, тогда как в других органах этавеличина соответствует 17 суткам и более.
К ним относятся не только белки собственно гепатоцитов, но и идущие на "экспорт" – альбумины, многие глобулины, ферменты крови, атакже фибриноген и факторы свертывания крови.Аминокислоты подвергаются катаболическим реакциям с трансаминированием и дезаминированием, декарбоксилированию с образованием биогенных аминов. Происходят реакции синтеза холина и креатина благодаря переносу метильной группы от аденозилметионина. В печени идет утилизация избыточного азота и включение его в состав мочевины.Реакции синтеза мочевины теснейшим образом связаны с циклом трикарбоновых кислот.Ьиохимия печени356Пигментный обменУчастие печени в пигментном обмене заключается в превращении гидрофобного билирубина в гидрофильную форму и секреция его в желчь.Пигментный обмен, в свою очередь, играет важную роль в обмене железа в организме –в гепатоцитах находится железосодержащий белок ферритин.ooooooОценка метаболической функцииВ клинической практике существуют приемы оценки той или иной функции:Участие в углеводном обмене оценивается:по концентрации глюкозы крови,по крутизне кривой теста толерантности к глюкозе,по "сахарной" кривой после нагрузки галактозой,по величине гипергликемии после введения гормонов (например, адреналина).Роль в липидном обмене рассматривается:по уровню в крови триацилглицеролов, холестерола, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП,по коэффициенту атерогенности:Коэффициент атерогенности =oooooОбщий холестерин - Холестерин ЛПВПХолестерин ЛПВПБелковый обмен оценивается:по концентрации общего белка и его фракций в сыворотке крови,по показателям коагулограммы,по уровню мочевины в крови и моче,по активности ферментов АСТ и АЛТ, ЛДГ-4,5, щелочной фосфатазы, глутаматдегидрогеназы.Пигментный обмен оценивается:по концентрации общего и прямого билирубина в сыворотке крови.ОБЕЗВРЕ ЖИВ АЮЩ АЯФУ НКЦ ИЯОбезвреживание (детоксикация, биотрансформация) естественных метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) непрерывно протекает в любом организме.Для попадания токсичных и чужеродных веществ существует три пути: желудочно-кишечный тракт, легкие и кожа.
Далее эти вещества либо могут подвергнуться каким-либо превращениям (биотрансформации) в легких и ЖКТ, либо перейти в кровь. С током крови любыесоединения попадают в печень и другие органы. Если это водорастворимое вещество, то онов состоянии профильтроваться в почках, если летучее – оказаться в выдыхаемом воздухе ипокинуть организм, если жирорастворимое – оно либо фиксируется в тканях (кожа, нервнаяbiokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)357система, жировая ткань и т.п.), либо подвергается биотрансформации в печени. После превращений в печени модифицированное соединение направляется либо в желчь и далее в фекалии,либо в кровь и мочу.Кожа также является органом выделения, однако обычно эта функция проявляется слабо.Однако при нарушении выделительной функции почек и печени нагрузка на кожу возрастает.Ксенобиотики – вещества, которые не используются как источник энергии, не встраиваются в структуры организма и не используются для пластических целей.Например, биотрансформации в печени подвергаются следующие вещества:o стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин,o продукты распада гемопротеинов (билирубин),o продукты жизнедеятельности микрофлоры, всасывающихся из толстого кишечника – кадаверин (производное лизина), путресцин (производное аргинина), крезол и фенол(производное фенилаланина и тирозина) и других токсинов,o ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты).В целом все реакции биотрансформации делят на две группы или фазы:o реакции I фазы – реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы (-ОН, -NH2, -SH).
Эти метаболиты часто неактивны, хотя в некоторых случаях активность не исчезает, а толькоизменяется. Если эти метаболиты достаточно полярны, они могут легко экскретироваться,o реакции II фазы – отличительным признаком этой фазы являются реакции конъюгациис глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, с глутатионом или аминокислотами.Оба типа реакций совершенно самостоятельны и могут идти независимо друг от друга ив любом порядке. Для некоторых веществ после реакций I и II фазы вновь могут наступитьреакции фазы I.Ьиохимия печениР Е А К ЦИ И358МИК Р ОС ОМА ЛЬН О Г О ОК И С ЛЕН ИЯРеакции микросомального окисления относятся к реакциям фазы I и предназначеныдля придания гидрофобной молекуле полярных свойств и/или повышения ее гидрофильности,усиления реакционной способности молекул для участия в реакциях II фазы.Ферменты микросомального окисления располагаются в гладком эндоплазматическомретикулуме и являются оксидазами со смешанной функцией (монооксигеназами).
Они организуют короткие цепи, которые заканчиваются цитохромом P450.В природе существует до 150 изоформ цитохрома Р450, окисляющих около 3000 различных субстратов. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цитохрома Р450. Считается, что ферменты одних семейств участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, других– метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простагландины, жирныекислоты и др.).Основными реакциями, осуществляемыми цитохромом Р450, являются:o окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы(при атомах N, O или S) до альдегидной и ее отщеплением,o окисление (гидроксилирование) неполярных соединений с алифатическими или ароматическими кольцами,o окисление спиртов до соответствующих альдегидов.Работа цитохрома Р450 обеспечивается двумя ферментами:1.
НАДН-цитохром b5-оксидоредуктаза, содержит ФАД,2. НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД.Оба фермента получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентови передают их на цитохром Р450. Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода. Получив еще один электрон, оносуществляет окисление субстрата¸ способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, и восстанавливает второй атом кислорода до воды.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)359Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции, т.е. увеличению мощности процесса. Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р450 и транскрипцию соответствующих мРНК.Они бывают1. Широкого спектра действия, которые обладают способностью стимулировать синтез цитохрома Р450, НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктазы и глюкуронилтрансферазы.
Классическим представителем являются производные барбитуровой кислоты – барбитураты,также в эту группу входят диазепам, карбамазепин, рифампицин и др.2. Узкого спектра действия, т.е. стимулируют одну из форм цитохрома Р 450 – ароматическиеполициклические углеводороды (метилхолантрен, спиронолактон), этанол.Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохромаили с железом гема. Они делятся на:1.
Обратимыеo прямого действия – угарный газ (СО), антиоксиданты,o непрямого действия, т.е. влияют через промежуточные продукты своего метаболизма,которые образуют комплексы с цитохромом Р450 – эритромицин.Ьиохимия печени3602. Необратимые ингибиторы – аллопуринол, аминазин, прогестерон, оральные контрацептивы, тетурам, фторурацил,Оценку микросомального окисления можно проводить следующими способами:o определение активности микросомальных ферментов после биопсии,o по фармакокинетике препаратов,o с помощью метаболических маркеров (антипирин).Антипириновая пробаОбследуемый принимает утром натощак амидопирин из расчета 6 мг/кг веса.
Собирается4 порции мочи в интервале соответственно от 1 до 6 часов, 6-12, 12-24 и 45-48 часов. Объеммочи измеряется. Не позже, чем через 24 часа моча центрифугируется или фильтруется. Далееисследуется концентрация 4-аминоантипирина и его метаболита N-ацетил-4-аминоантипирина в моче.Р Е А К ЦИ ИК ОН ЪЮ Г А ЦИ ИПродукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся в первой фазе биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй фазы.Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах связываются с глутатионом, глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, с глицином, глутамином, также могут метилироваться. Конечная цель этих взаимодействий – маскировка токсичных групп в составемолекулы и придание ей большей гидрофильности.Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и УДФ-глюкуронилтрансферазой.
Конъюгаты веществ сглутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно смочой.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)361Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации. Глутатион представляетсобой трипептид.Б ИОТ Р АНС ФОР МАЦ ИЯС ОБ Р АЗО ВАНИЕ МТ ОКСИЧНЫХ ПРОДУКТ ОВРеакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
