timin_o_a_lektsii_po_obschey_biokhimii (1) (832543), страница 28
Текст из файла (страница 28)
После воздействия протеолитических ферментов желудка и кишечника из них освобождаются нуклеиновые кислоты и белковая часть. Белки перевариваются обычным порядком, нуклеиновые кислоты с помощью дополнительных ферментов. Панкреатический соксодержит рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, гидролизующие нуклеиновые кислоты дополинуклеотидов.После действия панкреатических нуклеаз полинуклеотидазы (или фосфодиэстеразы)кишечника гидролизуют нуклеиновые кислоты до мононуклеотидов.
Далее, под действиемнуклеотидаз и фосфатаз происходит гидролиз нуклеотидов до нуклеозидов, которые либовсасываются, либо под действием нуклеозидаз слизистой кишечника деградируют до пуриновых и пиримидиновых оснований.В просвете кишечника пуриновые основания могут подвергаться окислению до мочевой кислоты, которая всасывается и затем выделяется с мочой. Большая часть тех пуринов,что всосались, в энтероцитах также окисляется в мочевую кислоту, при этом не происходитих перехода в кровь, в другие клетки и во вновь образующиеся молекулы нуклеотидов инуклеиновых кислот.Как и пурины, свободные пиримидины в основном катаболизируют и выделяются безих использования в организме.Таким образом, нуклеиновые кислоты и/или отдельные полинуклеотиды пищевых продуктов не поступают из кишечника в кровоток и не выступают в роли поставщика непосредственных предшественников ДНК и РНК клеток организма.
И хотя млекопитающие потребляют значительные количества нуклеиновых кислот и нуклеотидов, их жизнедеятельность игенотип не зависят от всасывания этих веществ или соответствующих продуктов распада.Строение и обмен нуклеотидов146ПУРИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫСТРОЕНИЕПУР ИНО ВЫХ ОСНО ВАНИЙ И НУКЛЕОТ ИДОВК пуриновым азотистым основаниям относят аденин и гуанин.
Гипоксантин, ксантин имочевая кислота являются конечными продуктами обмена пуринов в организме человека ибольшинства млекопитающих и птиц.На основе азотистых оснований синтезируются нуклеозиды, представляющие собойкомбинацию азотистого основания и рибозы (или дезоксирибозы).Присоединением одного, двух или трех остатков фосфорной кислоты к нуклеозиду достигается образование соответственно нуклеозид(моно-,ди-,три)фосфатов.biokhimija.ruС ИНТ ЕЗТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г)147ПУР ИНО ВЫХ ОСНО ВАНИ Й И НУК ЛЕОТ ИДО ВСинтез пуриновых оснований происходит во всех клетках организма, главным образомв печени. Исключение составляют эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты.Условно все реакции синтеза можно разделить на 4 этапа:1.
Синтез 5'-фосфорибозиламина.Рибозо-5-фосфат является тем якорем, на основе которого синтезируется сложный пуриновый цикл. Первая реакция синтеза пуринов заключается в активации углерода в первомположении рибозо-5-фосфата, это достигается синтезом 5-фосфорибозил-1-дифосфата(ФРДФ).Вторая реакция – это перенос NH2-группы глутамина на активированный атом С1 рибозо-5-фосфата с образованием 5-фосфорибозиламина.
Указанная NH2-группа фосфорибозиламина уже принадлежит будущему пуриновому кольцу и ее азот будет атомом номер 9.2. Синтез инозинмонофосфата (ИМФ). 5-фосфорибозиламин вовлекается в девять реакций, и в результате образуется первый пуриновый нуклеотид – инозинмонофосфорнаякислота (ИМФ). В этих реакциях источниками атомов пуринового кольца являются глицин,аспартат, еще одна молекула глутамина, углекислый газ и производные ТГФК. В целом насинтез пуринового кольца затрачивается энергия 6 молекул АТФ.3.
Синтез аденозинмонофосфата (АМФ) и гуанозинмонофосфата (ГМФ).ГМФ образуется в двух реакциях – сначала он окисляется ИМФ-дегидрогеназой доксантозилмонофосфата, источником кислорода является вода, акцептором водорода – НАД.После этого работает ГМФ-синтетаза, она использует универсальный клеточный донорNH2-групп – глутамин, источником энергии для реакции служит АТФ.АМФ также образуется в двух реакциях, но в качестве донора NH2-группы выступаетаспарагиновая кислота. В первой, аденилосукцинат-синтетазной, реакции на присоединение аспартата используется энергия распада ГТФ, во второй реакции аденилосукцинатлиаза производит удаление части аспарагиновой кислоты в виде фумарата.Строение и обмен нуклеотидов1484. Образование нуклеозидтрифосфатов АТФ и ГТФ.Синтез ГТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ.Синтез АТФ происходит несколько иначе.
АДФ из АМФ образуется также за счет макроэргических связей АТФ. Для синтеза же АТФ из АДФ в митохондриях есть ферментАТФ-синтаза, образующий АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г)РЕГУЛЯЦ ИЯ149СИНТ ЕЗ А ПУР ИНОВ Ы Х НУ КЛЕОТ ИДО ВВнутриклеточная регуляцияРегуляция синтеза пуринов происходит по механизму обратной отрицательной связи,т.е. продукт реакции (или совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса.
Длясинтеза пуринов такими ингибиторами являются АМФ и ГМФ. ГМФ блокирует первые двереакции синтеза ИМФ, а также ИМФ-дегидрогеназную реакцию. АМФ блокирует первуюреакцию синтеза ИМФ и аденилосукцинатсинтетазную реакцию.Кроме этого, имеется положительная перекрестная регуляция со стороны АТФ иГТФ, а именно – как участник реакций каждый из них оказывает стимулирующее влияние насинтез другого нуклеотида. Это заключается в том, что АТФ, принимая участие вГМФ-синтетазной реакции, облегчает синтез ГМФ; в свою очередь, ГТФ является доноромэнергии для синтеза АМФ, участвуя в аденилосукцинат-синтетазной реакции.Пиримидиновый нуклеотид тимидиндифосфат (ТДФ) также блокирует ферментФРДФ-синтетазу, что снижает синтез ФРДФ, который используется при синтезе пуринов ипиримидинов.Лекарственная регуляцияПри разработке новых противоопухолевых средств были предложены ингибиторы такихферментовкакФРДФ-амидтрансфераза(азосерин,диазонорлейцин),ИМФ-дегидрогеназа (микофеноловая кислота, 6-меркаптопурин), аденилосукцинатлиаза(6-меркаптопурин).Строение и обмен нуклеотидовР АСП АД150ПУР ИНОВЫХ НУ КЛЕОТ ИДОВНаиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике (пищевые пурины) и почках.
Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий (см стр.174):1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5'-нуклеотидаза.2. Гидролитическое отщепление аминогрупы от С6 в аденозине – фермент дезаминаза. Образуется инозин.3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованиемгуанина) с ее одновременным фосфорилированием – фермент нуклеозидфосфорилаза.4. Окисление С2 пуринового кольца: гипоксантин при этом окисляется до ксантина (ферментксантиноксидаза), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза.5. Окисление С8 в ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза.Конечным продуктом распада пуринов мочевая кислота является у человека,приматов, большинства млекопитающих и птиц.
У остальных живых организмовмочевая кислота превращается в аллантоин.Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушаетсямикрофлорой до CO2 и воды. Остальная часть удаляется через почки.РЕУТ ИЛИЗ АЦ ИЯПУР ИНОВЫ Х О СНО ВАНИЙРеутилизация пуриновых оснований – это процесс повторного их использования. Онособенно актуален в быстрорастущих тканях (эмбриональная, регенерирующая, опухолевая),когда активно идет процесс синтеза нуклеиновых кислот и недопустима потеря их предшественников.Сущность реутилизации заключается в присоединении к аденину, гуанину или гипоксантину рибозо-5-фосфата и образовании АМФ, ГМФ или ИМФ.
Эту реакцию осуществляют соответствующие трансферазы. Наиболее характерным примером является реутилизациягипоксантина и гуанина под влиянием фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. В качестве источника рибозo-5-фосфата используется фосфорибозилдифосфат.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г)151Строение и обмен нуклеотидов152Н АР У Ш Е Н И Е О Б М Е Н А П У Р И Н О В Ы Х О С Н О В АН И ЙСамым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:1.
Появление тофусов – отложение кристаллов мочевой кислоты в мелких суставах ног и рук,в сухожилиях, хрящах, коже.2. Нефропатии с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.3. Подагра.П ОД А Г РАКогда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры(греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия.
Растворимостьуратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой, образуя тофусы (греч. tophus – пористый камень, туф). Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо.
В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:o увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,o уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первойреакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
