92822 (680948)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я України

Харківський національний медичний університет

Воронцова Лоліта Леонідівна

УДК 616-006.6:612.018:612.017-07

Особливості окислювального стресу та стан імунної системи у онкологічних хворих в залежності від методу та результатів лікування

14.03.04 – патологічна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2008

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на певні успіхи в розробці нових хірургічних, променевих і хіміотерапевтичних методів лікування показники виживаності онкохворих істотно не збільшуються. Особливу тривогу при цьому викликає той факт, що близько 47% цього контингенту хворих становлять люди працездатного віку (Э.В. Лукач, 2000; Р.А. Абизов, 2001). Актуальність цієї проблеми підтверджують і дані Національного ракового реєстру України, відповідно до яких щорічно в нашій країні на рак занедужують до 160 тис. чоловік і до 100 тис. чоловік вмирають від цього захворювання. При цьому онкологічні захворювання ЛОР-органів становлять до 7 тис. випадків на рік (Канцер-реєстр України, 2004).

Нерозв’язаність багатьох питань, що стосуються механізмів канцерогенезу, і відсутність значних успіхів у підвищенні ефективності лікування онкологічних хворих призвели до розвитку парадоксальної ситуації: незважаючи на постійно зростаючий арсенал методів і засобів лікування онкопатології, розбіжності у принципових підходах до терапії не тільки не зменшуються, а й зростають (Н.Е. Кушлинский, 2000; В.А. Каширин, 2003; Ф.Д. Евчев, 2005; В.С. Іванкова, 2005; Е.С. Северін та співавт., 2006).

Все це підкреслює високу актуальність подальшого вивчення патогенезу пухлинного росту. Особливого значення при цьому набувають дослідження особливостей перебігу вільнорадикальних процесів як шляхів метаболізму, що мають безпосереднє відношення до регуляції обмінних процесів у клітинах, у тому числі пов’язаних з передачею генетичної інформації. Подібно до інших захворювань, під час розвитку злоякісних новоутворень в організмі виникає окисний стрес (О.Ф. Возіанов та співавт, 1998; М.Ю. Горшунська, 2002; Х.М. Марков, 2005). Окисний стрес формується за рахунок появи дисбалансу між станом систем антиоксидантного захисту й інтенсивністю дії прооксидантних факторів (В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов, 2004). Основним його проявом служить підвищення інтенсивності вільнорадикального окислювання (ВРО) білків, ліпідів і нуклеїнових кислот (В.Н. Зиновьева, О.В. Островский, 2002; А.С. Болдырев, 2005). Однак послідовність залучення до цього процесу вільнорадикального пошкодження молекулярних компонентів клітини при раку залишається не вивченою.

Доведено, що різні варіанти поєднання метаболічних змін можуть призводити до розвитку тих самих комплексів адаптивних реакцій або подібних патологічних проявів (Р.В. Петров, 1988; А.А. Ярилин, 1999). Однак механізми формування тих або інших форм відповідної реакції залишаються недослідженими (Е.М. Климова, 2003). Практично відсутня інформація про те, як при онкопатології здійснюються процеси накопичення активних форм кисню й азоту, які ініціюють ланцюгові вільнорадикальні реакції. Особливий інтерес становить вивчення характеру взаємовідношень оксидантного стресу й змін у стані імунної й ендокринної систем протягом тривалого післяопераційного періоду залежно від видів і результатів проведеного лікування, що залишається недостатньо дослідженим (В.Г. Антонов та співавт., 2004, 2005; Ю.С. Донскова, 2005). Вивчення усіх цих питань важливе для пошуку оптимальних критеріїв вибору тактики лікування й контролю його ефективності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України. Комплексна тема кафедри клінічної лабораторної діагностики – «Вивчення особливостей стану клітинної й гуморальної ланок уродженого та адаптивного імунітету у хворих на рак гортані за умов комбінованої терапії» (номер державної реєстрації 0104V002146, 2004–2006 рр.). Дисертант є відповідальним виконавцем даної теми.

Мета й завдання дослідження. Мета дослідження – виявити особливості оксидативного стресу і його роль у виникненні метаболічних та імунних розладів у онкологічних хворих з урахуванням часової динаміки патологічного процесу й проведеного лікування, на підставі чого розробити критерії вибору тактики лікування.

Для досягнення зазначеної мети поставлено такі завдання:

1. Вивчити особливості прояву окисного стресу у онкологічних хворих на доопераційному етапі й під час лікування, а саме інтенсивність вільнорадикальних процесів [перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), ВРО білків і нуклеїнових кислот, утворення окису азоту], стан ферментативної й неферментативної ланок антиоксидантної системи (АОС).

2. Охарактеризувати функціональну активність симпатоадреналової та гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової систем.

3. Оцінити стан імунної системи (за активністю фагоцитозу, Т-клітинного імунітету, продукцією факторів росту, Fas/APO-1).

4. Оцінити інтенсивність ендогенної інтоксикації в організмі.

5. Виявити провідні й значущі параметри вивчених показників у хворих у до- і післяопераційному періодах і на різних етапах лікування.

6. Охарактеризувати типи порушень окисного гомеостазу, що виникають на різних етапах терапії з застосуванням спеціальних методів, і оцінити можливість їхнього використання для обґрунтування стратегії лікування.

Об’єкт дослідження – механізми онкопроцесу, які залежать від методу й ефективності лікування.

Предмет дослідження – особливості окисного стресу й стан імунної системи, розробка критеріїв вибору тактики лікування.

Методи дослідження – біохімічні, імунологічні, цитохімічні, імуноферментні, електронно-мікроскопічні, математичні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше показані особливості окисного стресу у онкохворих на до- і післяопераційному (ранньому й віддаленому – до 1 року) етапах, на підставі чого запропоновано нові способи прогнозування перебігу онкопроцесу.

Показано, що на різних етапах перебігу онкопроцесу формуються різні поєднання змін, що характеризують процеси ВРО [ПОЛ, активність АОС, окисна модифікація білків (ОМБ), окислювання нуклеїнових кислот і утворення окису азоту], а також стан імунної та ендокринної систем, і визначено розвиток альтернативних варіантів метаболічних шляхів та взаємодії між регуляторними системами.

Уперше встановлено, що при онкопатології можливі 8 варіантів розвитку ВРО (типів порушення окисного гомеостазу), кожний з яких домінує на певних часових етапах дослідження й залежить від одержуваного онкохворим лікування.

Уперше показано, що від виявленого на доопераційному етапі варіанта розвитку ВРО й призначеного відповідно до цього лікування прямо залежить подальший перебіг онкопроцесу у хворого.

У онкохворих з безрецидивним перебігом захворювання уперше виявлено варіанти розвитку ВРО, що залежать від методів лікування й основну роль у розвитку яких відіграє інтенсифікація процесів ОМБ. У онкохворих з ускладненим перебігом захворювання (метастази, рецидиви, летальний результат) виявлено варіант розвитку ВРО, що не залежав від застосовуваного лікування й у розвитку якого провідна роль належить інтенсифікації ПОЛ.

Уперше встановлено, що порушення балансу ВРО й потужності АОС у онкохворих протягом усього періоду дослідження супроводжується вираженою ендогенною інтоксикацією, що для хворих, які одержували променеву або комбіновану терапію, розцінюється як негативний ефект, тоді як її наявність у хворих, які одержували активаційну терапію антигомотоксичними препаратами, свідчить про їхню дію і розцінюється як позитивний ефект проведеного лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати дозволили сформулювати інваріантну патогенетичну концепцію розвитку альтернативних метаболічних шляхів у онкохворих (типів порушення гомеостазу), на підставі якої обґрунтована тактика індивідуального впливу на метаболізм (вибір спеціальних методів лікування) при різних варіантах розвитку ВРО. Це положення захищене патентом України 23415 «Спосіб лікування хворих на рак гортані» (бюлетень № 7, 2007).

Виявлені варіанти розвитку ВРО дають можливість індивідуально прогнозувати післяопераційний перебіг онкозахворювання.

Результати дослідження дозволяють використовувати методи дослідження й показники ВРО: ОМБ (рівні альдегідних і кетонних груп), ступінь їхньої фрагментації, рівень NO₂ у сироватці крові, вміст 8-гідроксигуанозину в сечі – як найбільш сучасні й чутливі методи діагностики та критерій ефективності призначеного лікування. Ці положення захищені патентами 19432 «Спосіб діагностики окислювального стресу у хворих на рак гортані» (бюлетень № 12, 2006) й 19431 «Спосіб діагностики ендогенної інтоксикації при раці гортані» (бюлетень № 12, 2006) і нововведеннями, включеними до національного реєстру.

Одержані результати дозволяють обґрунтувати вибір індивідуальної стратегії лікування для конкретного хворого.

Результати роботи використовуються при читанні курсів лабораторної імунології, клінічної біохімії в ЗМАПО. Вони також упроваджені у практику лікарень міст Києва (міський онкодиспансер, лікарня «Феофанія»), Севастополя (1-ша міська лікарня), Херсону (обласна лікарня), Миколаєва (обласна лікарня), Рівне (обласна лікарня), Запоріжжя (онкодиспансер, обласна лікарня), про що свідчать 17 актів упровадження. Окремі положення увійшли до методичних рекомендацій для лікарів-лаборантів і лікарів інших спеціальностей, що займаються лабораторною діагностикою й лабораторною імунологією («Водяні розчини в лабораторній діагностиці та фармації», Запоріжжя, 2004) і до інформаційного листа «Використання антигомотоксичних препаратів у комплексному лікуванні хворих на рак фаринго-ларингальної області», № 73, 2007.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведені патентно-інформаційний пошук, аналіз літератури, аргументована робоча гіпотеза дослідження, визначені мета, завдання, методичні рішення. Самостійно проведені лабораторні дослідження, оброблені отримані результати, проведений їхній аналіз і узагальнення, сформульовані висновки, написані й оформлені усі розділи дисертації.

Визначення активності оксидантно-антиоксидантної системи, показників ОМБ і ступеня їхньої фрагментації, активності iNOs і рівня NO₂ проведено за допомогою доктора біологічних наук, професора Ф.В. Шикаєвої на базі кафедри лабораторної діагностики ЗМАПО.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи були повідомлені й обговорені на засіданнях: IX щорічної конференції Українського науково-медичного товариства отоларингологів «Сучасні технології діагностики та лікування захворювань верхніх дихальних шляхів та вуха» (Київ, 2004), II Української конференції за участю країн СНД «Актуальні проблеми клінічної фармакології» (Вінниця, 2004), республіканських конференцій отоларингологів (Одеса, 2004, 2005; Дніпропетровськ, 2006), Х з’їзду оториноларингологів України (Судак, 2005), Запорізького товариства патофізіологів (2006, 2007), а також на спільному засіданні кафедр клінічної лабораторної діагностики ЗМАПО й патологічної фізіології ЗДМУ (2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 35 наукових праць: 24 статті у наукових спеціалізованих виданнях, затверджених ВАКом України; 3 статті в інших виданнях; 3 патенти України; 1 методична рекомендація; 1 інформаційний лист; 2 нововведення; 1 тези доповіді.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 314 сторінках друкованого тексту. Робота ілюстрована 114 таблицями, 51 рисунком, 3 схемами, які займають 3 повних сторінки. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 глав власних досліджень, аналізу й обговорення результатів дослідження й висновків. Список використаної літератури складається з 331 найменування, 100 з яких – іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Досліджено 120 хворих з діагнозом рак гортані T₃NxМ₀, що перебували на лікуванні в ЛОР-клініці Запорізької медичної академії післядипломної освіти та у відділенні «голова–шия» Запорізького обласного онкологічного диспансеру, а також 30 донорів (практично здорові люди, які склали контрольну групу).

Усі обстежені пацієнти були розподілені на 5 груп: 1-шу і 2-гу контрольні групи склали 30 донорів і 30 доопераційних хворих. Хворі після оперативного лікування були розподілені на 3 групи (3-тю, 4-ту і 5-ту) залежно від застосовуваних методів лікування.

Третю групу склали 30 чоловік, що з 20-го дня й до кінця 3-го місяця після операції одержували курс променевої терапії на апараті «Рокус» за методикою дробового фракціонування (доза 2,0–2,5 Гр у тиждень до одержання сумарної загальної дози 65,0–70,0 Гр із двотижневою перервою в середині курсу).

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата