92545 (590096), страница 8

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 8)

10 кг сопровождается усилением окисления жира на 15 - 20 г в день. Усиление

окисления жира у больных с ожирением предохраняет их от дальнейшего

нарастания массы тела делая избыток веса стабильным даже в условиях

продолжающегося чрезмерного потребления жира [Astrup et al.,. 1994].

Снижение веса в ходе диетотерапии, наоборот, сопровождается снижением

способности организма к окислению жира. Установлено, что уменьшение массы

жира на 10 кг сопровождается снижением способности к окислению жира в

среднем на 14 - 22 г в сутки [Astrup et al., 1994]. То есть, пациент,

похудевший на 20 кг для того чтобы удержать полученный результат стабильным,

должен уменьшить суточное потребление жира в среднем на 30-40 г. Так как

обычно эта величина не учитывается, ожирение рецидивирует по крайней мере в

9 случаях из 10.

Роль наследственности в развитии ожирения

Само по себе участие генетических факторов в развитии ожирения можно

считать твердо доказанным. В этом нас убеждает и существование линий

лабораторных животных с высокой частотой встречаемости ожирения, и

существование семей, частота встречаемости ожирения в которых значительно

превосходит среднюю, и наличие популяций (например, индейцы племени Пима) с

очень высокой частотой ожирения. В наследственной природе ожирения у

человека убеждает нас и близнецовый метод анализа. Частота встречаемости

ожирения в парах гомозиготных близнецов значимо выше, чем в парах

гетерозиготных [Hakala P., et al, 1999].

К наследственным по своей природе следует относить и различия в

склонности к ожирению, имеющиеся у представителей различных рас [Chitwood

L.F. et al, 1996; Albu J. B., et al, 1999]. Chitwood L.F. и соавторы [1996]

исследовали этот вопрос и обнаружили, что у черных женщин по сравнению с

белыми снижена способность к окислению жиров, более выражено участие

углеводов в окислительных процессах и более высокий уровень инсулина. Это по

мнению авторов, делает черных женщин более склонными к развитию ожирения.

Согласно современным представлениям, человека можно признать

наследственно склонным к полноте, если один из его родителей имеет

избыточный вес. Действительно, вероятность иметь ожирение в этом случае

приближается к 70-80%, тогда как в основной популяции она не превышает

25-30% [Hakala P., et al, 1999].

Несомненно участие генетических факторов в развитии ожирения в некоторых

линиях лабораторных животных. И, кажется, исследования последних лет

приближают нас к пониманию природы и интимных механизмов их участия в

патогенезе нарастания массы тела.

Так, в частности, было установлено, что ожирение у мышей линии оb/ob

определяется мутацией в ob гене. В норме этот ген кодирует белок лептин,

состоящий из 167 аминокислотных остатка, который продуцируется адипоцитами

[Панков Ю. А., 1996]. Оказалось, что лептин определенным образом влияет на

запасы жира в организме [Brunner L., Levens N., 1998]. Во всяком случае, у

мышей линии ob/ob с ожирением его содержание в крови снижено по сравнению с

нормальными животными, а при введении лептина мышам этой линии последние

теряют вес. Кстати, свое название лептин получил от греческого слова

"лептос", что означает тонкий или стройный [Панков Ю. А., 1996; Brunner L.,

Levens N., 1998].

Как было установлено далее, лептин влияет на пищевое поведение животных.

При его введении в организм мышам линии ob/ob потребление пищи уменьшается и

именно в силу этого животные теряют вес [Schwartz M.W. et al., 1996; Brunner

L., Levens N., 1998]. Полагают, что регуляторный эффект этого белка

реализуется на уровне пищевых центров гипоталамуса. Это позволяет

рассматривать лептин как специфический гормон, регулирующий запасы энергии в

организме [Casanueva F. F., Dieguez C., 1999].

Естественно, было предпринято изучение содержания лептина и у других

линий животных с большой частотой ожирения. И здесь была обнаружена

ситуация, принципиально отличная от таковой у мышей ob/ob. Оказалось, что у

мышей линии db/db и у крыс линии fa/fa содержание лептина в крови

значительно больше, чем у нормальных животных [Hardie L.J. et al., 1996].

Дополнительное введение этого белка больным животным не влияло на их пищевое

поведение и не приводило к уменьшению массы тела [Schwartz M.W. et al.,

1996]. Тогда было высказано предположение, что ожирение в этом случае

развивается вследствие снижения чувствительности к лептину [Hardie L.J. et

al., 1996].

Белок, аналогичный мышиному лептину обнаруживается и у людей. Однако, до

настоящего времени не установлена его точная роль в развитии ожирения у

человека. Как следует из большого числа исследований, концентрация лептина в

крови больных с избыточной массой тела в 2-7 раз выше, чем в норме. Это

касается как взрослых [Caro J. F. et al., 1996; Segal K. R. et al., 1996;

McGregor G. et al., 1996, Liu J., et al, 1999], так и детей [Hassink S. G.

et al., 1996]. Концентрация лептина у человека прямо и значимо коррелирует

со степенью выраженности ожирения и массой жира. В специальных исследованиях

было показано, что увеличение содержания этого белка в крови у больных с

ожирением связано именно с увеличением его продукции, а не с возможным

замедлением элиминации из крови [Klein S. et al., 1996; Liu J., et al,

1999].

Здесь абсолютно логичной оказалась гипотеза, что больные ожирением в силу

каких-то еще не выясненных причин, утрачивают чувствительность к действию

лептина. Так, в частности J.J. Holst [1996] была предложена липостатическая

гипотеза контроля массы тела, основные положения которой могут быть сведены

к следующему. В норме жировые клетки продуцируют лептин, обладающий

свойствами белкового гормона, основное назначение которого сигнализировать в

специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный

сигнал воспринимается с помощью соответствующих рецепторов и реализуется

через систему регуляции аппетита и потребления пищи. Ожирение может

развиться если имеется хотя бы одна из двух мутаций - либо мутация,

нарушающая синтез лептина, либо мутация, нарушающая синтез рецепторов к

нему.

О том, что лептин влияет на нейрохимические процессы в гипоталамусе,

говорят и данные Glaum S.R. et al. [1996]. Причем авторы установили, что

лептин усиливает синаптическую передачу импульсов в аркуатном ядре

гипоталамуса у крыс линии Zuker с нормальной массой тела, но не влияет на

данные процессы у крыс с ожирением. Это, по мнению авторов связано с

мутацией рецептора лептина у последних.

Предпринимались также попытки обнаружить мутации в гипоталамических

рецепторах лептина у людей, больных ожирением. Так, в исследовании Considine

R.V. et al. [1995] сравнивались рецепторы к лептину, выделенные из

гипоталамусов людей, больных ожирением, и людей с нормальной массой тела.

При этом авторам не удалось обнаружить каких либо отличий. В рецепторах,

выделенных от людей с ожирением, не удалось обнаружить и мутаций,

свойственных таковым в рецепторах у мышей линии db/db или крыс линии fa/fa.

В этой связи авторами было высказано предположение, что резистентность к

действию лептина если и имеется, то реализуется она не на уровне

гипоталамического рецептора.

По данным Caro J. F. et al. [1996] хотя концентрация лептина в плазме у

лиц, страдающих ожирением действительно в несколько раз выше, содержание

этого белка в спиномозговой жидкости у них выше всего на 30%. Соотношение

концентраций лептина в спиномозговой жидкости и в плазме у худых людей было

в 4 раза выше, чем таковое у полных пациентов. По мнению авторов, у лиц с

ожирением в результате мутации нарушается продукция переносчика лептина

через гематоэнцефалический барьер и как следствие, снижается

чувствительность к его регуляторному действию.

Головной мозг не единственное место, где обнаруживаются рецепторы к

лептину. Так, сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к этому белку и

в (-клетках поджелудочной железы [Kieffer T. J. et al., 1996]. В этой связи

возникло предположение, что лептин каким-то образом влияет на продукцию

инсулина. Исходя из сдерживающего действия лептина на развитие ожирения

(липогенез) полагают, что в норме, в ответ на увеличение концентрации

инсулина увеличивается и продукция лептина, который по принципу

отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую продукцию и выброс

инсулина. О том, что инсулин стимулирует продукцию лептина в культурах

адипоцитов продемонстрировано и в исследовании Nolan J.J. et al. [1996].

Причем этот эффект наблюдается только при длительной, но не кратковременной

инкубации культур с повышеной концентрацией инсулина в культуральной среде.

Подводя итог нашего краткого обзора, посвященного лептину, укажем, что

все, что связано с этим белком, как минимум, очень интересно. Однако, все

это еще очень далеко от окончательной ясности. Вроде бы лептин участвует в

поддержании нормальной массы тела и защищает организм от нарастания веса. Но

почему эта защита не срабатывает практически у каждого второго человека?

Возможно в дальнейшем мы будем иметь или препарат лептина или препарат

рецептора к лептину или препарат специфически улучшающий связь лептина с

рецептором или действующий еще как-то, но защищающий организм от развития

ожирения или вызывающий снижение веса [Heymsfield S. B., et al, 1999]. Пока

же мы имеем новую область исследований и говорить о возможном практическом

использовании результатов этих исследований преждевременно.

Механизмы развития заболеваний, причинно связанных с ожирением. Концепция

метаболического синдрома

Не вызывает сомнения, что гипертоническая болезнь, дислипидемия,

атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют причинную связь с

ожирением. Или, другими словами, определенные изменения в регуляции

метаболизма и в самом метаболизме, закономерно возникающие при ожирении,

закономерно ведут к развитию этих заболеваний. В этом убеждают нас и

эпидемиологические исследования, показывающие, что у людей с избыточным

весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит

таковой у лиц с нормальной массой тела. [Bray G. A, 1998; Lean M. E. J.,

1998]. Известно так же, что если эти заболевания уже имеются, то успешное

снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их проявления, улучшить

контроль, или добиться ремиссии [Lean M. E. J., 1998].

Определенным прогрессом в наших представлениях о механизмах, ведущих к

развитию этих заболеваний при ожирении явилась разработка концепции

метаболического синдрома (синдрома инсулинрезистентности или синдрома-Х).

Согласно современным представлениям, к метаболическому синдрому можно

отнести артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, атеросклероз и

ишемическую болезнь сердца (ИБС), а так же инсулиннезависимый сахарный

диабет (ИНСД) [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Mikhail N., et al, 1999,

Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999]. Такое объединение подчеркивает наличие

общих закономерностей в развитии этих заболеваний и открывает для нас новые

возможности в их профилактике и лечении.

Концепция метаболического синдрома постулирует, что в качестве основных

причин и механизмов развития перечисленных выше заболеваний являются такие

метаболические нарушения, как снижение чувствительности тканей к инсулину

(инсулинрезистентность) и компенсаторная гиперпродукция этого гормона

клетками островков Лангенгарса (гиперинсулинизм) [Buzzigoli G., 1987;

Weinsier R.L. et al., 1986; DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Aeicao?a М.

М. и Козупица Г. С., 1996].

Устанавливаются и механизмы участия гиперинсулинизма и

инсулинрезистентности в патогенезе этих заболеванеий. Известно, что на фоне

гиперинсулинизма усиливается обратное всасывание натрия в канальцах почек. А

увеличение уровня натрия в крови прямо ведет к гиперволемии, увеличению

объема циркулирующей крови и повышению артериального давления. Кроме того,

на фоне гиперинсулинизма повышается активность симпатоадреналовой системы,

что усиливает сосудистый тонус, повышает переферическое сосудистое

сопротивление, что далее, так же ведет к повышению артериального давления

[DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Mikhail N., et al, 1999].

На фоне гиперинсулинизма и инсулинрезистентности нарушается метаболизм

липидов в печени. Это приводит к увеличению уровня триглицеридов, а так же

холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности, что в свою

очередь ведет к повышению атерогенности плазмы и прогрессированию

атеросклероза [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Kortelainen M. L.,

Sarkioja T. 1999; Howard B. V., 1999].

Патогенез сахарного диабета второго типа определяется снижением

чувствительности тканей к инсулину, наблюдаемом при ожирении. Для

преодоления инсулинрезистентности клеткам поджелудочной железы приходится

увеличивать продукцию инсулина. Через какое-то время может наступить

истощение резерва их функции и повышение уровня глюкозы в крови [Felber J.

P., 1992; Kopelman P., Formiguera X., 1999].

К инсулинрезистентности и гиперинсулинизму могут привести следующие

причины - избыток жира в организме, избыток жира в пище и малоподвижный

образ жизни (гиподинамия). Впрочем, очень часто эти причины выступают в

сочетании или сочетание гиподинамии и жирного питания ведет сначала к

развитию ожирения, которое в свою очередь приводит к развитию

Характеристики

Список файлов ВКР