Диссертация (1335938), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Подобный подход позволяет не только установитьмаксимальное количество ассоциированных с инсультом мутаций, но ипроследить связь ОНМК с другой соматической патологией. Также, в практикеимеет место генотипирование по определенным аллельным вариантам.В мире накоплено немало сведений, позволяющих судить о возможнойгенетической предрасположенности пациента к возникновению и/или болеетяжелому течению ишемического инсульта. Результаты наиболее раннихисследований свидетельствуют о значительном риске инсульта при его наличии уближайших родственников, большое внимание уделялось таким наследственнымсостояниям,какгипергомоцистеинемия,метаболическийсиндром,гипертоническая болезнь [115]. Впоследствии, с появлением и широкимвнедрениеммолекулярно-генетическихметодовисследования,началасьрасстановка акцентов на конкретных полиморфных аллелях.
Так, еще 10 и болеелетназадизученыгипергомоцистеинемиейассоциацииирисканосительствомишемическогополиморфныхинсультавариантовсгеновметилентетрагидрофолатредуктазы, факторов свертывания крови, в частности, FVЛейден [115], регуляции воспалительных механизмов [91], систем сигнальнойрецепции клеток – NOTCH3, PDE4D [91]. Однако, исследования были весьмаразрозненны по всему миру. Проведение в последние годы крупных мета-55анализов, включающих десятки исследовательских работ, позволяет болеедостоверно составить представление о генетических факторах риска инсульта.Исследователи единогласны в мнении о том, что изучение генетическойпредрасположенности возможно только с учетом клинического подтипаишемическогоинсультавсвязисозначительнымиразличиямивпатофизиологических процессах.
Таким образом, представлено распределение взависимости от клинического подтипа.Атеротромботическийинсульт.Крупнейшееевропейскоемета-аналитическое исследование последних лет – METASTROKE (2012) [175] –продемонстрировалонаиболеесильныеассоциациисразвитиематеротромботического инсульта полиморфных аллелей гена HDAC9 – гистоновойдеацетилазы, фермента, ответственного за изменение организации хроматина итранскрипцию генов.
Также показана взаимосвязь аллельных вариантов вструктуре хромосомы 9р21 с риском атеротромботического инсульта; отношениешансов 1,39 и 1,15, соответственно. Необходимо отметить, что для обоих локусовуже доказана связь с повышенным риском развития ишемической болезни сердца[116, 136]. При этом, до конца не выяснено, какие гены затрагивает изменениеструктуры 9р21, что ставит новые задачи для патофизиологического поиска.Описан целый ряд менее распространенных, но достоверно повышающих рискатеротромботического инсульта полиморфных вариантов. К ним относятся:тромбофилические факторы риска – тромбоцитарный гликопротеин GpIIIa,фактор свертывания крови FXIII, метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR(С677Т); мутации, затрагивающие гены сигнальной системы клеток – PDE4D иPON,фосфодиэстеразныймеханизм[87];измененияструктурыгенааполипопротеина Е АРОЕ, ответственного за утилизацию холестерина изсистемного кровотока [87, 119].
Также, для европеоидной популяции выявленыассоциации наличия SNP rs505922 в гене АВО, детерминирующем группу крови,сатеротромботическиминсультом[182].Входеоценкикандидатныхполиморфных вариантов по результатам полногеномных исследований, выявлен56повышенный риск атеротромботического инсульта у носителей аллельноговарианта гена регулятора 1 фосфатазы и актина PHACTR1 [81].Кардиоэмболическийинсульт.УжеупомянутоеисследованиеMETASTROKE (2012) [175] демонстрирует значительный риск развитиякардиоэмболическогоинсультадляносителеймутациивгенахтранскрипционных факторов PITX2 и ZFHX3, отношение шансов составило 1,36и 1,25, соответственно. Аналогичные результаты получены в независимомисследовании в Великобритании [81].
Оба локуса имеют ассоциации с рискомразвития фибрилляции предсердий [107, 110], наличие которой является ведущимфактором риска кардиоэмболического инсульта. SNP rs505922 в гене АВО,детерминирующемгруппукрови,такжекардиоэмболического инсульта [182].повышаетрисквозникновенияВ исследовании, проведенном в США,показан высокий риск развития кардиоэмболического инсульта при носительствеварианта 9р21 rs1333040 в европеоидной популяции с отношением шансов 1,55[116]. В России при изучении славянской популяции выявлен повышенный рискразвития кардиоэмболического инсульта у носителей варианта SNP rs1842993 на7 хромосоме [164].Лакунарный инсульт. Согласно данным европейских исследователей,лакунарный инсульт имеет наименьшие ассоциации с маркерами генетическойпредрасположенности – всего 16% случаев обусловлены наследственнымипричинами, тогда как для остальных подтипов ишемических инсультов этипоказатели разнятся от 37,9% до 32,6% [81].
Исследования, проведенные вевропейских популяциях, указывают на весьма ограниченный список маркеровлакунарногоинсульта.Книмотносятсяполиморфизмгенаангиотензинпревращающего фермента АСЕ I/D и провоспалительного цитокина –интерлейкина IL6 [87].Общие факторы риска. Несмотря на значительные патофизиологическиеотличия, удается выявить маркеры генетической предрасположенности в равнойстепениковсемподтипамишемическихинсультов.ВисследованииMETASTROKE (2012) таким маркером оказалась мутация в гене NINJ2 – белка,57адгезируемого шванновскими клетками для восстановления нервных окончанийпосле повреждения.
Результаты исследователей из США демонстрируютассоциации аллельного варианта PSMA6 rs1048990 с развитием всех подтиповишемического инсульта, отношение шансов 0,80 [116].Сведения о генетических факторах риска для представителей африканскогоэтноса немногочисленны. По результатам исследований афро-американскойпопуляции, вариант 9р21 rs1333040 и PSMA6 вариант rs1048990 достоверноповышают риск возникновения ишемического инсульта вне зависимости отклинического подтипа, отношение шансов 0,65 и 0,31, соответственно [116].Прочие исследования не содержат прямых указаний на принадлежностьпациентов к африканской расе.Исследования, проведенные в регионах Восточной и Южной Азии,отличаются меньшим масштабом и, в большинстве случаев, не подразделяютвыборки пациентов по клиническим подтипам инсульта.
Тем не менее, полученыдостоверные данные для объединенных групп. В популяции Китая выявленагенетическая предрасположенность к возникновению ишемического инсульта уносителей полиморфных вариантов генов системы биосинтеза лейкотриеновALOX5AP rs4073259 [189], эндотелиальной NO-синтазы 4b/a, T-786C и G894T[180], ангиотензинпревращающего фермента ACE I/D [190], причем дляпоследнего имеется указание на больший риск в случае лакунарного инсульта.ПриизмененииструктурыгенапараоксоназыРОN–компонентафосфодиэстеразы и фермента перекисного окисления – обнаружен протективныйэффект мутантного аллеля в отношении развития ишемического инсульта иатеросклеротического поражения сосудов [130].
В исследованиях, проведенных вКитае и Японии, обнаружен повышенный риск развития инсульта для аллельныхвариантов гена протеинкиназы С PRKCH [121]. Подробный анализ генетическихфакторов риска в Южной Азии (Индия, Пакистан, Малайзия) выявилповышеннуювероятностьвозникновенияишемическогоинсультаприносительстве аллельных вариантов генов MTHFR C677T, фактора свертыванияFV Лейден, фосфодиэстеазы PDE4D SNP 83, ангиотензинпревращающего58фермента ACE I/D, интерлейкина IL10 G1082A, однако, связи с клиническимподтипом инсульта также не были выяснены [184].Попытки изучения генетической предрасположенности к ишемическомуинсульту в славянской популяции в России единичны.
Кроме уже упомянутого[164], проведено исследование ассоциации полиморфизмов FXII, параоксоназыPON, гипоксия-индуцирующего фактора HIF1a, Gp1ba, цитохрома Р450 свозникновением ишемического инсульта. Показано, что носительство вариантовPON1A/-x и PON2 GG повышает риск инсульта с отношением шансов 3,5 [79].Несмотря на большое количество накопленной информации о факторахгенетической предрасположенности к развитию того или иного подтипаишемического инсульта, остается не до конца ясной роль подобных генетическихисследований в современной персонализированной медицине. С одной стороны, впрактике имеют место хорошо зарекомендовавшие себя генетические тесты дляопределения риска сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда,фибрилляция предсердий, атеросклеротическое поражение сосудов, тромбофилиии многие другие), но, с другой стороны, эти тесты мало применимы для оценкириска развития инсульта [135]. В общем случае, неудачи их использованияобусловлены многообразием и разнонаправленностью патофизиологическихпроцессов, приводящих к ишемии головного мозга.
Именно поэтому такцелесообразно проведение молекулярно-генетических исследований с опорой наклинические критерии. И несмотря на то, что для каждого подтипа ишемическогоинсульта уже получены сведения о факторах риска, остаются надеждыобнаружить общие, фундаментальные генетические маркеры, позволяющиедиагностировать и прогнозировать течение инсульта с разными клиническимипроявлениями.1.6. Основные методы реабилитации после ОНМКСодействие в преодолении последствий инсульта является одной изглавныхзадачмедицинскойреабилитации.Всемирнаяорганизация59здравоохранения(ВОЗ)определяетреабилитацию«комбинированноекакприменение медицинских, психологических, социальных, педагогических ипрофессиональныхмероприятийсцельюподготовкиипереподготовки(переквалификации) индивидуума на оптимум его трудоспособности» [34, 61].Отечественныереабилитацииизарубежныепостинсультныхавторыбольных.уделяютСледуетбольшоевниманиеотметить,чтопритрадиционном лечении, ориентированном на коррекцию неврологическогодефицита, к труду возвращается 20% больных [4].
К сожалению, в Россиимедицинскаяреабилитологиячащевсегоограничиваетсянафонемедикаментозного лечения лечебной физкультурой, массажем, физиотерапией,мануальной терапией, направлением на санаторно-курортное лечение; эти методыприменяются, как правило, разрозненно, бессистемно [24]. В то же время, в нашейстране и рубежом наряду с перечисленными методами активно разрабатывается ивнедряется в практику множество инновационных методов. Реабилитациябольных инсультом связана с большими трудностями и не всегда достаточноэффективна [35].
Для достижения максимального эффекта, перспективносоздание специализированных центов, клиник, отделений, где помощь больным ввосстановительном периоде может быть оказана на наиболее высоком уровне и снаименьшими экономическими потерями [176]. Следует отметить, что службареабилитации обладает значительным потенциалом в решении не толькомедицинских, но и социальных проблем современного общества [7, 50].На сегодняшний день разработано огромное количество методик дляреабилитации больных, перенесших ОНМК, сочетающих классические иинновационные способы восстановления утраченных функций. При этомвнимание исследователей уделяется всем возможным аспектам воздействия нанервно-психическоемедицинскойсостояниереабилитациибольного.Современныйпостинсультныхбольныхэтапразвитияхарактеризуетсявнедрением в клиническую практику мультидисциплинарного подхода.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
