Диссертация (1174241), страница 15
Текст из файла (страница 15)
На 20 день беременности половина беременных самок, отобранная104случайным образом из каждой группы, выводилась из эксперимента подэфирным наркозом, в ходе некропсии визуально различимых изменений обнаружено не было. Патологического содержимого в грудной и брюшной полостях, физиологических отверстиях не было. Внутренние органы самоккрыс имели обычное макроскопическое строение.Результаты определения влияния курсового внутрижелудочного введения АХ-554 в СТД и 10-кратной СТД на эмбриональное развитие представлены в таблице 6.28.Таблица 6.28 – Влияние внутрижелудочного курсового введения АХ-554 нарепродуктивную функцию самок крыс, получавших вещество в течение 15дней, предшествующих ссаживанию (M±m, n=10)Кол-воГруппажелтыхтелКонтроль 9,0±1,0АХ-55468,8 мг/кгАХ-554688 мг/кгКол-во местПредимплан- Кол-во Постимплан-имплантацийтационная живыхтационнаягибель, % плодовгибель, %Индексфертильности, %8,8±0,91,5±1,58,7±0,91,7±1,71009,4±0,99,0±1,01,9±1,98,9±1,01,2±1,2908,5±0,88,7±0,82,7±1,88,4±0,72,2±1,595При дальнейшем изучении эмбрионального материала выявили отсутствие статистически значимых отличий у опытных животных от контрольных в таких показателях, как количество желтых тел, мест имплантаций, живых плодов, а также предимплантационная смертность.
Из таблицы 6.27 видно, что внутрижелудочное введение АХ-554 в виде фармацевтической субстанции самкам крыс до спаривания с самцами в дозах 68,8 мг/кг и 688 мг/кгне влияло на показатели спонтанной постимплантационной гибели эмбрионов, определяемой на основании подсчета мест имплантаций и живых плодов.105Таблица 6.29– Результаты изучения развития в постнатальном периоде потомства самок, получавших в течение 15 дней,предшествующих ссаживанию, АХ-554 (M±m, n=10 в каждой группе)Длина телаГруппаРазмерживотныхпометаАХ-55468,8 мг/кгАХ-554,688 мг/кгОтлипа- ПоявлениекрысенканиеприПри рож-рождении,дениисмКонтроль 9,70±0,60Масса тела, г7 день21 день28 деньпервичногоушных волосяногораковин,покрова,суткисуткиПрорезываиерезцов,суткиОткрытиеглаз,сутки6,51±0,085,53±0,04 14,92±0,30 41,63±0,54 62,69±0,68 2,21±0,04 5,23±0,04 8,63±0,05 13,09±0,059,22±1,086,45±0,085,44±0,05 15,52±0,32 40,95±0,54 63,25±0,83 2,20±0,04 5,23±0,05 8,61±0,05 13,23±0,088,80±0,766,54±0,085,59±0,05 15,19±0,34 40,20±0,53 62,82±0,79 2,28±0,05 5,16±0,04 8,69±0,05 13,16±0,06106Показатель индекса фертильности в группах экспериментальных животных, получавших АХ-554, не отличался от показателя в контрольнойгруппе.
Все плоды выглядели доношенными, внешних аномалий развития ненаблюдалось. Часть самок из каждой группы была оставлена до родов с целью наблюдения за потомством.Наблюдение за развитием потомства в течение 28 дней не выявило существенных различий в общем виде, физическом развитии и поведении. Гибели контрольных и подопытных крысят не происходило. При изучении физического развития потомства не обнаружили статистически значимого отставания в динамике массы тела у крысят, матери которых получали до беременности ФС АХ-554. Такие временные показатели, как сроки отлипанияушных раковин, появления первичного волосяного покрова, прорезываниярезцов, открытия глаз статистически значимо не отличались от контрольныхпоказателей (таблица 6.29).При введении АХ-554 в дозах 68,8 мг/кг и 688 мг/кг у самцов не зафиксировано отклонений в общем виде, физическом состоянии и поведении.
Осостоянии репродуктивной функции самцов судили по результатам исследования репродуктивных органов самок, спаренных с самцами, получавшимиАХ-554 в виде фармацевтической субстанции внутрижелудочно (табл. 6.30,6.31).Из таблицы 6.30 видно, что внутрижелудочное введение АХ-554 в дозах 68,8 мг/кг и 688 мг/кг самцам в течение 48 дней до спаривания с самкамине влияло на показатели спонтанной предимплантационной гибели эмбрионов. Показатели постимплантационной гибели также не отличались во всехгруппах подопытных животных.Спаривание подопытных животных происходило в среднем на 5-й и 6-йдни после подсаживания самок к самцам в подопытной и контрольной группе, соответственно.
Индекс фертильности в контрольной группе составил100%. Показатель индекса фертильности в группах экспериментальных животных, получавших фармацевтическую субстанцию АХ-554 в дозах 68,8107мг/кг и 688мг/кг статистически не отличался от показателя индекса фертильности в контрольной группе животных. Все плоды выглядели доношенными,внешних аномалий развития не наблюдалось.Таблица 6.30 – Влияние АХ-554 на репродуктивную функцию самок крыс,саженных с самцами, получавшими препарат в течение 48 дней, предшествующих ссаживанию (M±m, n=10)ПредимГруппаКол-воКол-во мест плантаци-желтых тел имплантацийоннаягибель, %КонтрольАХ-55468,8 мг/кгАХ-554688 мг/кгКол-во Постимплаживыхтационнаяплодовгибель, %Индексфертильности, %9,5±0,69,3±0,62,3±1,59,1±0,51,7±1,1958,6±0,98,5±0,91,4±1,48,3±0,91,9±1,31008,7±0,98,9±0,82,4±1,78,7±0,93,0±2,095Наблюдение за развитием потомства в течение 28 дней не выявило существенных различий в общем виде, физическом развитии и поведении животных.
Гибели контрольных и подопытных крысят не было. Динамика массы тела крысят, отцы которых получали в течение 48 дней до спаривания ФСАХ-554 в дозах 68,8 мг/кг и 688 мг/кг, не отличается от динамики массы телакрысят в контрольной группе.Такие временные показатели, как сроки отлипания ушных раковин, появления первичного волосяного покрова, прорезывания резцов, открытияглаз статистически значимо не отличались от контрольных показателей(таблица 6.31).108Таблица 6.31 – Результаты изучения развития в постнатальном периоде потомства самцов, получавших в течение 48дней, предшествующих ссаживанию, АХ-554 (M±m, n=10 в каждой группе)Длина телаГруппаРазмерживотных пометаМасса тела, гОтлипа- Появлениекрысенкаприние уш- первичногоПрирождении, рождениисм7 день21 день28 деньных рако- волосяноговин,покрова,суткисуткиПрорезываниерезцов,суткиОткрытиеглаз,суткиКонтроль 9,44±0,84 6,49±0,09 5,55±0,04 15,4±0,34 39,97±0,53 63,62±0,82 2,29±0,05 5,00±0,00 7,94±0,03 13,34±0,05АХ-55468,8 мг/кгАХ-554,688 мг/кг8,70±0,92 6,58±0,09 5,50±0,05 15,34±0,35 40,55±0,56 62,84±0,77 2,17±0,04 5,00±0,00 7,86±0,04 13,28±0,058,80±0,92 6,51±0,08 5,47±0,05 15,26±0,30 41,13±0,58 62,03±0,78 2,34±0,05 5,00±0,00 7,93±0,03 13,26±0,05109Изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого вантенатальном периоде развития показало, что прибавка массы телабеременных крыс в группах, получавших АХ-554 в виде фармацевтическойкомпозиции, статистически не отличалась от таковой у животных вконтрольной группе (рис.
6.21).320Вес животного, г30028026024022012КонтрольАХ-554 68,8 мг/кг/сут3АХ-554 688 мг/кг/сутПримечание: 1 – до начала введения, 2 – 13-е сутки беременности, 3 – 20 суток беременностиРисунок 6.20 — Влияние курсового внутрижелудочного введения АХ-554 намассу тела беременных самок крыс (M±m, n=10 в каждой группе)В ходе некропсии беременных самок крыс обнаружили, что наблюдалась небольшая предимплантационная гибель плодов как в группе контроля,так и в группе, получавшей АХ-554 в дозе 68,8 мг/кг. Статистической значимости в различиях между показателями экспериментальных групп от группыконтроля не наблюдалось. Мертвые плоды, как и постимплантационнаясмертность, отсутствовали во всех группах.110При исследовании извлеченных плодов обнаружили, что достоверныхразличий между изучаемыми группами в их количестве и краниокаудальныхразмерах не наблюдается (табл.
6.32).Таблица 6.32 – Показатели эмбриотоксичности АХ-554 (M±m, n=10)Кол-воГруппажелтыхтелКол-воместимплантацийПредимп-лантаци- Кол-во лантационнаяживыхоннаясмерт-плодовсмерт-ность, %Контроль 9,7±0,7 9,6±0,7 1,1±1,1АХ-55468,8 мг/кгАХ-554688 мг/кгПостмп-ность, %Краниокаудаль-Массаный раз- плодов, гмер, мм9,4±0,7 1,7±1,7 34,38±0,594,22±0,0610,8±0,9 10,4±0,9 3,6±2,4 10,3±0,9 1,1±1,1 34,57±0,584,19±0,079,1±0,9 9,4±0,9 1,9±1,99,3±0,9 1,2±1,2 34,76±0,674,36±0,06При дальнейшем исследовании плодов от интактных самок и самок,получавших АХ-554 в СТД (68,8 мг/кг) и десятикратной СТД (688 мг/кг), видимых различий между ними не было обнаружено.Таким образом, проведенное исследование позволило констатировать,что вещество АХ-554, вводимое внутрижелудочно беременным самкам крысв дозах 68,8 мг/кг и 688 мг/кг с 5 по 19 дни беременности, не обладает эмбриотоксическим действием, не вызывает постимплантационной гибели, задержки развития плодов, развития анатомических аномалий и патологий костной системы.Эксперименты по изучению влияния АХ-554 на постнатальное развитие потомства F1 генерации проводили на крысятах, родившихся от самоккрыс, получавших АХ-554 c 5 дня беременности до родоразрешения внутрижелудочно в однократной (68,8 мг/кг) и десятикратной (688 мг/кг) среднетерапевтических дозах.111За 3-4 дня до предполагаемых родов беременных самок помещали виндивидуальные малые клетки (тип 3 – 825 кв.
см.) и обеспечивали подстилом для устройства гнезда.В ходе исследования установили, что в группах, получавших АХ-554 вдозах 68,8 мг/кг и 688 мг/кг, показатели прибавки массы тела беременныхкрыс не отличались от контрольной группы. Роды наступали на 20-22 деньбеременности у всех экспериментальных животных, находящихся под наблюдением.После проведения наблюдения за физическим развитием потомствакрыс в течение 21 дня можно заключить, что по всем изучаемым параметрамдостоверных различий междуэкспериментальными и контрольной группамине наблюдалось, Смертности потомства в постнатальном периоде не было(табл.
6.33)Анализ результатов проведения тестов «отрицательный геотаксис» и«маятниковый рефлекс» показал отсутствие различий между контрольной иэкспериментальными группами (табл. 6.34, 6.35).В тесте «переворачивание на плоскости» крысята, родившиеся от самок, получавших в гестационном периоде АХ-554 в дозах 68,8 и 688 мг/кг,показали результаты, достоверно не отличающиеся от результатов в группе контроля, что свидетельствует о своевременном формировании у нихданного рефлекса. Результаты тестов «обонятельная реакция» и «спонтанная двигательная активность» и «открытое поле» также свидетельствуютоб отсутствии различий между группами животных активность по сравнению с потомством интактных животных (табл. 6.35).Таким образом, вещество АХ-554 в виде фармацевтической субстанции, вводимое внутрижелудочно беременным самкам крыс в однократной(68,8 мг/кг) и десятикратной (688 мг/кг) терапевтических дозах с 5 дня беременности до родоразрешения, не влияла на физическое развитие, срокисозреваниясенсорно-двигательныхрефлексовиэмоционально-двигательное поведение потомства F1 генерации.112Таблица 6.33 – Показатели физического развития потомства самок, получавших АХ-554 (M±m, n=10)ГруппаПоказательВсего крысят в группеЧисло живых новорожденных, %Число мертвых новорожденных, %Средний размер пометаСредняя масса телана 7 сутки, гСредняя масса телана 21 сутки, гСредняя масса телана 28 сутки, гСредний срокотлипания ушей, суткиКонтроль (потомствоАХ-554АХ-554интактных самок)68,8 мг/кг688 мг/кг8579801001001000009,44±0,607,90±0,578,89±0,9615,8±0,3115,06±0,3515,86±0,3341,3±0,5342,02±0,5641,51±0,6262,00±0,7863,19±0,7561,74±0,772,08±0,032,13±0,042,10±0,035,00±0,005,00±0,005,00±0,008,85±0,078,97±0,058,90±0,0813,2±0,0413,33±0,0513,26±0,05Средний срок появления первичного волосяного покрова, суткиСредний срок прорезывания резцов, сут.Средний срокоткрытия глаз, сутки113Таблица 6.34 – Результаты изучения созревания сенсорно-двигательных рефлексов и эмоционально-двигательного поведения потомства (19-й день) после введения беременным самкам крыс АХ-554 (M±m, n=10).ГруппаОтрицательный геотаксис,секундыМаятниковый рефлексКоличествоповоротов нао90КонтрольАХ-55468,8 мг/кгАХ-554688 мг/кгПереворачиваниена плоскости,Количествоповоротов на 180осекундыОбонятельнаяреакция, см6,20±0,357,27±1,021,27±0,331,00±0,0034,7±1,96,33±0,338,20±1,071,33±0,301,00±0,0032,7±1,85,40±0,487,60±0,871,53±0,291,00±0,0034,3±1,9114Таблица 6.35 – Результаты исследования потомства крыс, получавших АХ-554, в тесте открытое поле, на 19 сутки послерождения (M±m, n=10).КоличествоГруппаподниманийголовы, шт.КонтрольАХ-55468,8 мг/кгАХ-554688 мг/кгКоличествоПолзание (ко-Количествоподниманий личество пересе- опираний напередних лап, ченных квадра- задниеко-КоличествоКоличествопересеченных умываний,Количество обнюхиваний,Количество стоек,квадратов, шт.шт.5,13±0,8430,7±2,55,87±0,5722,2±1,818,5±1,518,2±1,65,87±0,7131,1±2,24,80±0,6025,2±1,519,2±1,321,1±1,36,40±0,6528,9±2,65,00±0,5822,1±1,915,7±1,3шт.тов), шт.нечности, шт.7,40±0,905,27±0,5619,4±1,48,13±1,004,53±0,368,87±0,865,53±0,47шт.шт.115Проведенное исследование показало, что АХ-554 при внутрижелудочном введении в течение 15 дней половозрелым самкам и в течение 48 днейсамцам крыс в СТД и 10-кратной СТД не обладает негативным воздействиемна генеративную функцию экспериментальных животных.При исследовании эмбриотоксичности беременным крысам с 5 по 19дни беременности производили внутрижелудочное введение АХ-554 в дозах68,8 мг/кг и 688 мг/кг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
