Диссертация (1154764), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Такимобразом, процесс тромбообразования можно рассматривать и как причинупрогрессирования ИБС, так и как причину острых сердечно- сосудистыхосложнений [18, 31, 48].Поэтому при лечении ИБС патогенетически оправдано применениепрепаратов, которые снижают воспалительные реакции и нормализуют функцию15эндотелия и тромбоцитов. К ним традиционно относят антиагреганты и статины[110, 139].При отсутствии противопоказаний антиагрегантная терапия в настоящеевремя является обязательной для пациентов с клиническими проявлениямиатеротромбоза, прежде всего ИБС [45, 52.
53, 63, 113].Количествоисследований,посвященныхоценкеэффективностиибезопасности антиагрегантов, проведенных с конца ХХ века до настоящеговремени, довольно велико.Такв2002годуНезависимоеОбъединениеэкспертовпоантитромбоцитарным вмешательствам (Antitrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration)опубликоваломета-анализрандомизированныхисследованийантитромбоцитарной терапии для профилактики смерти, инфаркта миокарда иинсульта у пациентов высокого риска окклюзионных поражений сосудов. В немсобраны данные о 287 исследованиях с участием 135 000 пациентов висследованиях с группами контроля и 77 000 пациентов в сравненияхантитромбоцитарных режимов.В целом сделан вывод, «что назначение антиагрегантов снижает суммарныйриск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфарктамиокарда – на 1/3, нефатального инсульта – на 1/4, острой сосудистой смерти (безвидимого отрицательного влияния на другие причины смерти) – на 1/6» [85].Установлено абсолютное снижение риска серьезных сосудистых событий средипациентов, пролеченных в течение 2-х лет: 36 на 1000 с перенесенным ИМ; 36 на1000 с инсультом или транзиторной ишемической атакой; 22 на 1000 со стабильнойстенокардией,заболеваниямипериферическихартерийифибрилляциейпредсердий.
В каждой из этих категорий высокого риска абсолютныепреимущества существенно перевешивали абсолютный риск кровотечений [85].Безусловноантиагрегантнаятерапияявляетсяпатогенетическиобоснованной, так как активация тромбоцитов приводит к сердечно- сосудистымосложнениям [8, 20 32].16В настоящее время уже существуют или проходят клинические исследованияантитромбоцитарные препараты следующих механизмов действия [31, 58, 68, 72,107, 119]:1. Угнетение активности тромбоксановой системы:- неселективные ингибиторы ЦОГ-1 – ацетилсалициловая кислота (АСК);- селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы – дазоксибен;- блокаторы рецепторов ТХА2/PGH2– ридогрел, тербогрель;- блокаторы ЦОГ и тромбоксансинтетазы – индобуфен.2. Повышение активности простациклиновой системы:- стимуляторы простациклиновых рецепторов– эпопростенол;- стимуляторы аденилатциклазы (простациклинмиметики) – илопрост.3.
Антагонисты аденозиндифосфат (АДФ) – рецепторов P2Y12:- необратимые (тиенопиридины) – тиклопидин, клопидогрел, прасугрел,тикагрелор;- обратимые – AZD6140 (для перорального применения) и ARC69931МХ(кангрелор) (для внутривенного использования).4. Антагонисты IIb / IIIa гликопротеиновых рецепторов:- энтеральные – ксимедофибан, орбофибан;- парентеральные – абциксимаб, эптифибатид, тирофибан.5.Препараты,увеличивающиесодержаниециклическогоаденозинмонофосфата (цАМФ) в тромбоцитах:- ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов – дипиридамол,пентоксифиллин.6. Новый класс антитромбоцитарных препаратов – ингибиторы рецепторовактивированных протеиназой PAR-1 (protease activated receptors) (SCH 530348,SCH 205831, SCH 602539, E5555). Эти препараты «селективно влияют наактивацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, но не влияют наопосредованную тромбином генерацию фибрина и коагуляцию и являются болеебезопасными и эффективными» [104].
Изучаются новые механизмы блокады17тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов (SCH 530398), ингибированияколлаген и ристоцетин-опосредованной функции тромбоцитов (DZ-697b) [104].Наиболее широко используемыми в фармакотерапии ИБС являютсяпрепараты АСК [8, 53, 63, 76].1.2. Методы исследования агрегации тромбоцитовМеханизмы активации тромбоцитов, приводящие к их агрегации, зависят каки от состава плазмы крови, так и от изменений функционального состояния иструктуры мембран самих тромбоцитов.Различные по природе вещества: адреналин, аденозиндифосфат (АДФ),арахидоновая кислота, коллаген, простагландины PgG2 и PgH2, серотонин,тромбин, тромбоксан А2 (ТхА2), а также вещества, отсутствующие в организме –ионофор А23187, латекс, лектины, форболовые эфиры, бактерии (порин Salmonellatyphimurium, бактериальный липополисахарид и пр.) и др.
могут приводить кактивацию тромбоцитов с последующей их агрегацией. Под воздействием этихвеществ (индукторов агрегации) тромбоциты видоизменяются с последующей ихадгезией. [28, 73, 123, 159, 162].Эндотелиальныеклеткиприповрежденииэндотелиятеряютсвоиантиадгезивные и дезагрегантные свойств. Также в крови повышается уровеньадгезивных протеинов: молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesionmolecule-1 ICAM-1), E-селектина,эндотелиально-лейкоцитарная адгезивныемолекулы (ELAM-1), адгезивные молекулы сосудистых клеток - vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1), фактораВиллебранда, тромбомодулина.Адгезивные протеины опосредуют главные реакции тромбоцитов – адгезию иагрегацию [73, 123].Кроме стимулированной (индуцированной) агрегации тромбоцитов (ИАТ),выделяют так называемую спонтанную агрегацию тромбоцитов (САТ), когдаповышение в крови уровня ряда биологически активных веществ обусловливаютповышенную способность тромбоцитов к формированию агрегатов.
При САТизбыток агрегатов тромбоцитов, длительно циркулирующий в системном18кровотоке, приводит к ремоделированию сосудистой стенки, прежде всего, мелкихсосудов. Результаты большого количества клинических исследований позволяютотнести САТ к независимым факторам риска атеротромбоза, повторных инфарктовмиокарда, сосудистых катастроф [28].Повышение САТ отмечается при целом ряде патологических состояний:атеросклероз, ИБС, АГ, СД, облитерирующий атеросклероз сосудов нижнихконечностей (ОАСНК), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ),васкулиты,антифосфолипидныйсиндром,системнаякраснаяволчанка,пневмонии, пиелонефриты, гломерулонефриты, новообразования, а так же какэффектприеманекоторыхмедикаментов(например,гормональныхконтрацептивов).
Имеются данные о повышении частоты и выраженности САТ свозрастом [28].Степень агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения «зависит отприроды агрегирующего агента и его дозы. При малой силе агрегирующего агентапроисходит только высвобождение содержимого плотных гранул, тогда каксильные агреганты инициируют выброс веществ из α-гранул и лизосом (реакциявысвобождения)» [28].В лабораторных условиях агрегацию тромбоцитов (АТ) оценивают по ИАТ иСАТ. При исследовании ИАТ в качестве вещества-индуктора используютсясредства, не чуждые организму по химическому составу, способные вызватьтромбообразование:аденозиндифосфат(АДФ),ристоцетин(ристомицин),коллаген, серотонин, арахидоновую кислоту, адреналин. САТ определяется безиндукторов.Методы исследования САТ разделяют по принципу их выполнения на двеосновные группы [12, 28, 144]:1) оптические, основанные на измерении оптической плотности суспензиитромбоцитов;2) визуальные, заключающиеся в непосредственной морфологическойоценке агрегированных тромбоцитов или изменения их количества.19Оптические методы.Наиболеераспространеннымизоптическихметодовявляетсятурбодиметрический метод, предложенный Борном и О`Брайеном, при котором спомощью кривых регистрируется изменения светопропускания обогащеннойтромбоцитами плазмы.
Анализ кривых агрегатограмм позволяет оценить общийхарактер агрегации (неполная; полная, необратимая, обратимая), скоростьагрегации (изменение оптической плотности плазмы за первую минуту). степеньагрегации (достижение максимальной агрегации), Недостатком метода является то,что образование малых агрегатов (менее 100 тромбоцитов) может не сказыватьсяна светопропускании суспензии.В 1989 году З.А.
Габбасовым и соавторами был предложен методисследования агрегации тромбоцитов (АТ) с помощью лазерных агрегометров.Этот метод обладает высокой чувствительностью. Случайное изменение числачастиц в оптическом канале позволяет исследовать АТ посредством анализафлуктуацийсветопропускания(ФСП-метод)сиспользованиемнизкихконцентраций индукторов.Оценить АТ в плазме или цельной крови позволяют и другие оптическиеметоды (метод Friedlander (PAT III) и метод Г.Я. Левина и М.Н. Ехорихиной).САТ может исследоваться в ответ на неспецифические стимулы:встряхиваниедлительное вращение в центрифуге,в процессекоторыхагрегирующий фактор (АДФ) выделяется из самих тромбоцитов. Это актуально дляисследования бедной тромбоцитами плазмы.Микроскопические (визуальные) методы исследования САТ.Световаямикроскопияосадка.Прицентрифугированиибогатойтромбоцитами плазмы получают осадок для определения соотношения числаотдельно лежащих тромбоцитов и их агрегатов, состоящих из 3-5 и более клеток.
Внорме агрегаты тромбоцитов не выявляются.Метод PAT I основан на микроскопическом исследовании богатойтромбоцитами плазмы. Агрегаты видны при патологии, тогда как в нормескоплений тромбоцитов нет.20Атомно-силоваямикроскопия(АСМ).Этотметодоснованнаморфофункциональном анализе тромбоцитов с выделением стадий адгезии(тромбоциты имеют расширенные псевдоподии), реакции высвобождения иагрегации (тромбоциты теряют гранулы и выглядят как распластанные «тенитромбоцитов»).Метод Н.И.
Тарасовой. При этом методе учитывают убыль тромбоцитов изцельной цитратной крови после 3-минутного взбалтывания ее со скоростью 90-100раз в 1 мин. При повышенной наклонности к агрегации разница в количестветромбоцитов возрастает В норме она не превышает 20%.Метод K.K. Wu и J.C. Hoak в модификации S.K.
Bowry. Этот метод основанна подсчете тромбоцитов из венозной крови в растворе, содержащем ЭДТА иформалин (раствор А) и только ЭДТА (раствор В). САТ в венозной крови здоровыхлюдей отсутствует.Другие методы исследования САТ:- метод сканирующей поточной цитометрии. При этом методе для оценкиСАТ с помощью использования моноклональных антител регистрируют уровниактивированных гликопротеинов (GP Ib и GP IIb/IIIa), тромбоцитарного фактора 4и β-тромбоглобулина или выделению L- и Р-селектина;- метод регистрации убыли тромбоцитов основан на определениипроцентного отношения количества тромбоцитов до и после встряхивания. Овыраженности САТ судят по уровню снижения тромбоцитов.САТ и ИАТ исследует импедансная агрегометрия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
