Автореферат (1154717), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Списоклитературы содержит 191 источник, среди них 20 отечественных.База проведенияКлиническое исследование проводилось на базе кафедры болезнейфакультета фундаментальной медицины в клинике нефрологии, внутреннихи профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 (заведующийкафедрой и директор клиники - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин). Генетическое исследование выполнялось в лаборатории МНОЦМГУ имени М.В. Ломоносова (руководитель – доцент, к.м.н. СамоходскаяЛ.М.).8СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИМатериал и методы исследованияВисследованиебыливключены377пациентовсАНЦА-ассоциированными васкулитами, наблюдавшихся в Клинике нефрологии,внутренних и профессиональных заболеваний им.
Е.М. Тареева УКБ№3Первого МГМУ имени И.М. Сеченова с июня 2013 по март 2017 года.Диагнозы устанавливались согласно рекомендациям Американской коллегииревматологовиноменклатуреКонференциивЧапел-Хилле(2012).Критериями для включения в исследование были установленный диагнозАНЦА-ассоциированноговаскулитаиподписанноеинформированноесогласие.Все пациенты (n=377), включенные в исследование, были обследованыпостандартнойклиническойтактикедляАНЦА-ассоциированныхваскулитов, включая лабораторные и инструментальные диагностическиеметоды: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, СОЭ, Среактивный белок, оценка биохимических показателей (АСТ, АЛТ, ГГТ,общий билирубин,креатинин, мочевина, общий белок, альбумин,Na+/K+/Cl-), фибриноген, общий анализ мочи. Уровень АНЦА оценивался спомощью метода ИФА c верхней границей нормы 5 МЕ/мл. Дляверификации диагнозов ТГВ и ТЭЛА использовалась УЗДГ и КТангиография, соответственно.Активность васкулита оценивали с помощью Бирмингемского индексаактивности васкулита (BVAS score version 3).
Также оценивался индекснеобратимых поражений в результате васкулита Vasculitis Damage Index(VDI). Оценивались случаи венозных тромбоэмболических осложнений,тромбозов поверхностных вен, венозные тромбозы других локализаций.Исследованиетакже включало отдельную проспективную часть, вкоторую вошли 99 пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА, наблюдавшихся вклинике стационарно с июня 2013 года по ноябрь 2015 года, которым с9целью скрининга бессимптомных ТГВ однократно выполняли УЗДГ веннижних конечностей. Контрольную группу составили 514 пациентов бездиагноза васкулита, сопоставимых по полу и возрасту с основой группой,которым амбулаторно в рамках профилактического осмотра выполняласьУЗДГ вен нижних конечностей.
В анализ не включались пациенты склиническими признаками ВТЭО. Активность васкулита оценивали спомощью индекса BVAS, который рассчитывался на момент выполненияУЗДГ. Для оценки риска ВТЭО использовали шкалу Padua Prediction Score[BarbarS.УЗДГ,2010].веннижнихконечностейвыполнялисиспользованием аппарата GE LOGIQ S8 с линейным датчиком 10-14 MHzсогласно стандартному протоколу [Bates S.M., 2006].У 85 пациентов проводилось исследование полиморфизмов генов,ассоциированных с тромбофилией : MTHFR 677 C/Т, FV 1691 G/A, FII 20120G/A, FGB 455 G/A, PAI-1 675 5G/4G, ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, FVII10976 G/A, FXIII 103 G/T. Затем выделялись группы пациентов с различнымиполиморфизмами, и между ними проводилась оценка различий по клиниколабораторным признакам.
Для оценки влияния полиморфизма на частотуВТЭО, в числе последних учитывались как имевшие клиническуюсимптоматику, так и выявленные при скрининге.Выделение геномной ДНК проводили из периферической венознойкрови, стабилизированной ЭДТА, с помощью коммерческого набора QIAmpDNA Blood Mini Kit и автоматической станции QIAcubeTM (QIAGEN).Определениеполиморфизмаисследуемыхгеновпроводилиметодомполимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме «реального»времени и анализом кривых плавления с использованием коммерческихнаборовреагентовфирмыДНК-технологиянадетектирующемамплификаторе DTprime (ООО «ДНК-технология») согласно методике,описанной в инструкции по применению к наборамСцельюстатистическойобработкиполученныхданныхиспользовались программы StatSoft Statistica 10.0, IBM SPSS 18, MedCalc1017.2. Проверка нормальности распределений производилась по методамКолмогорова-Смирнова либо Шапиро-Уилка в зависимости от размероввыборок.
Для сравнения частот номинальных показателей между двумягруппами применялся точный тест Фишера, между тремя группами – хиквадрат Пирсона. Для сравнения двух групп по количественным признакамприменялся U-критерий Манна-Уитни. Показатель отношения шансов (ОШ)расценивался как отношение вероятности наличия события к его отсутствию.Значимость ОШ признавалась в тех случаях, когда 95% доверительныйинтервал не включал единицу. Был принят уровень значимости дляоцениваемыхгипотезравный<0.05.Дляопределениязначимостипредикторов ВТЭО применялась логистическая регрессия, диагностическаяэффективность полученных интегральных показателей оценивалась спомощью анализа ROC-кривых с применением коэффициента Юдена.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕЧастота ВТЭОВТЭО были диагностированы у 27 (7,2%) из 377 пациентов, в томчисле у 13 (5,5%) – с ГПА, 6 (9,2%) – с МПА и 8 (10,8%) – с ЭГПА (различиямежду тремя группами были недостоверными; рис.
1).Рис. 1. Частота (%) ВТЭО у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПАТГВ развился у 26 (6,9%) пациентов, в том числе у 12 (5,0%) – с ГПА, 6(9,2%) – с МПА и 8 (10,8%) – с ЭГПА. Распределение частоты ТГВ междугруппами пациентов сразными вариантами АНЦА-ассоциированных11васкулитов было сходным с таковым ВТЭО. Частота ТГВ достоверно неотличалась, за исключением тенденции к статистической значимостиразницы частоты между группами пациентов с ГПА и ЭГПА (р=0,100, ОШ2,283, 95% ДИ 0,896-5,819) (рис.
2).Рис. 2. Частота (%) ТГВ у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПАОтдельно анализировали случаи проксимального ТГВ, которыйассоциируется с более высоким риском распространения и развития ТЭЛА.Развитие проксимального ТГВ наблюдали у 10 (2,7%) пациентов, в том числе6 (2,5%) – с ГПА, 3 (4,6%) – с МПА и 1 (1,4%) – с ЭГПА (различия междугруппами недостоверные) (рисунок 3).Рис. 3. Частота (%) проксимальных ТГВ у пациентов с ГПА, МПАи ЭГПА12ТЭЛА диагностировали у 6 (1,6%) из 377 больных, в том числе у 3(1,3%) – с ГПА, 2 (3,1%) – с МПА и 1 (1,4%) – с ЭГПА.
Частота ее такжебыла сопоставимой в трех группах (рисунок 12). У всех пациентов с ТЭЛА,за исключением одного больного ГПА. Одновременно диагностировали ТГВ.Рисунок 4. Частота (%) ТЭЛА у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПАФакторы риска ВТЭОДоля мужчин среди пациентов с ВТЭО (n=27) достоверно превышалатаковую среди больных без ВТЭО (n=350): 55,6% и 33,1%, соответственно(р=0,022) (табл. 1).
Кроме того, у пациентов, перенесших ВТЭО, достоверночаще встречалось поражение легких в рамках АНЦА-васкулита (88,0% и66,2%, соответственно, p=0,053). Частота поражения почек была выше упациентов с ВТЭО (53,8% и 48,6% соответственно), однако данное различиене достигало статистической значимости. Другие показатели, такие какмедиана возраста на момент окончания наблюдения, наличие АНЦА, в томчисле к протеиназе-3 и миелопероксидазе, BVAS в дебюте, VDI на моментокончания наблюдения, возраст дебюта, также достоверно не отличалисьмежду двумя группами.13Таблица 1Клинико-демографические характеристики групп пациентов сВТЭО и без ВТЭОВТЭО (n=27)Без ВТЭОpОШ (95% ДИ)(n=351)Мужчины, n (%)15 (55,7%)116 (33,1%)0,022*2,522 (1,143-5,562)Возраст, лет**54,0 (38,0;59,5)53,0 (39,0;62,0)0,960**-АНЦА +, n (%)19 (70,4%)261 (74,6%)0,650*0,810 (0,343-1,915)ПР3-АНЦА, n (%)11 (40,7%)149 (45,2%)0,693*0,835 (0,376-1,854)МПО-АНЦА, n (%)7 (25,9%)81 (24,5%)0,820*1,080 (0,441-2,648)Поражение почек, n(%)14 (53,8%)170 (48,6%)0,686*1,140 (0,521-2,496)Поражение легких, n (%)23 (85,2%)206 (66,2%)0,053*2,931 (0,988-8,695)17,0 (12,0;27,0)16,0 (9,0;23,0)0,277**-6,0 (4,0;7,0)5,0 (3,0;7,0)0,330**-49,0 (33,0;55,0)47,0 (31,0;56,0)0,611**-BVAS в дебюте**VDI**Возраст дебюта, лет**Примечание: значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана (нижняя квартиль,верхняя квартиль)Учитывая разницу частоты поражения легких у пациентов, перенесшихи не перенесших ВТЭО, был проанализирован показатель легочного BVAS,который расценивался как сумма баллов из раздела “Chest” шкалы BVAS 3.0:хрипы при аускультации (2 балла), полости распада или очаговые измененияв легких (3), плеврит (4), инфильтративные изменения (4), эндобронхиальноепоражение (4), кровохарканье/геморрагический альвеолит (6), тяжелаядыхательная недостаточность (6).
В группе пациентов с ВТЭО медианалегочного BVAS достоверно превышала таковую у пациентов без ВТЭО: 4,0(3,0;6,0) и 3,0 (0,0;6,0) соответственно (p=0,017), ОШ для BVAS 3-6составило 4,156 (95% ДИ 1,638-10,548, р=0,002).В 16 (59,3%) случаев из 27 ВТЭО были зарегистрированы в течениепервого года после установления диагноза, в том числе 11 (40,8%) – втечение первых 6 месяцев (рис. 5). Частота ВТЭО в первые 6 месяцевсоставила 6,9 на 100 пациенто-лет, общая за все время наблюдения – 1,31 на100 пациенто-лет, а на сроках длительности болезни более 1 года после14установления диагноза – 0,48 на 100 пациенто-лет. У 25 (90,8%) пациентов намомент развития ВТЭО наблюдались признаки активности ААВ при медианеиндекса BVAS 10,0 (4,0; 14,0).Рис. 5.
Количество случаев ВТЭО в зависимости от длительностизаболевания от момента установления диагнозаБессимптомные ТГВ в группе пациентов с АНЦА-ассоциированнымиваскулитами и в контрольной группеС целью скрининга бессимптомных ТГВ в случайной выборке из 514обследованных без системной патологии, и у 99 из 377 всех больных АНЦАассоциированнымиваскулитамипроводиласьУЗДГвеннижнихконечностей. Бессимптомные дистальные ТГВ были обнаружены у 8/99пациентов (8,1%) с АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе у3/76 (4,1%) – с ГПА, 3/13 (23,1%) – с МПА и 2/14 (14,3%) – с ЭГПА. Частотабессимптомных ТГВ была выше у пациентов с признаками активностиваскулита и составила 12,5% (8/64).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
