Диссертация (1154649), страница 11
Текст из файла (страница 11)
bn X n a .1 e zXi – значение независимой переменной, характеризующей объясняющийпризнак (фактор риска), bi и a – регрессионный коэффициент и некотораяконстанта,соответственно,полученныеврезультателогистического69регрессионного анализа.Были исследованы 12 уравнений бинарной логистической регрессии. Вуравнении, где в качестве независимой переменной выступали значенияудельной интегральной активности нейтрофила, корреляция наличия факторариска сердечно-сосудистых заболеваний (наличие гиперлипидемии) созначением независимой переменной оказалась статистически значимой,полученыследующиезначениярегрессионногокоэффициентаисоответствующей константы: b1 = 1,244 (p = 0,039), a = - 2,313 (p = 0,049).Следовательно,вероятностьразвитиярассчитать с помощью уравнения:p1, где z = 1,244 × [S*] – 2,3131 e zгиперлипидемииможно70ГЛАВА 4.
ОБСУЖДЕНИЕВ соответствии с настоящими представлениями о патогенезе СКВ ввозникновении и развитии заболевания значительную роль играет нарушениерегуляции функции Т- и В-клеток, дендритных клеток, макрофагов инейтрофилов, связанное с наследственными факторами или влияниемвнешней среды. Иммунологическая перекрестная реактивность между аутои экзогенными антигенами, окислительная модификация аутоантигенов,приводят к образованию аутоантител и ЦИК, вызывающих развитиевоспаления и повреждение тканей.
Согласно современным представлениям,одной из возможных причин доступности аутоантигенов для клетокиммунной системы является нарушение регуляции апоптоза и нетоза,вызванные оксидативным стрессом. При этом апоптотический материал ипродукты нетоза подвергаются значительной трансформации, изменяющейантигенность биомолекул, что в конечном итоге запускает аутоиммунныйответ. Кроме того, одним из звеньев патогенеза СКВ может быть нарушениеапоптоза аутореактивных Т- и В-клеток, приводящее к их персистированию.Основным источником АФК в клетках являются митохондрии.Былообнаружено, что для Т-клеток больных СКВ характерно нарушение функциимитохондрий, связанное с гиперполяризацией внутренней мембраны [14],лимфоциты периферической крови больных отличает сниженный уровеньвосстановленного глутатиона и повышенная продукция АФК [143, 157].Также АФК продуцируют фагоциты под действием НАДФН-оксидаз и взначительно меньшем количестве эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты[158,Повреждение,159].возникающееподдействиемАФК,распространяется в дальнейшем в ходе каскадов окислительных реакций, приэтомуровеньзаболеванияипродуктов этих реакцийповреждениемтканей.коррелирует сОксидативныйактивностьюстрессиграетзначительную роль в развитии атеросклероза, и, следовательно, сердечнососудистых заболеваний, одной из основных причин инвалидности и71смертности при СКВ.
Например, в сыворотке крови больных СКВ былообнаружено повышение уровня одного из маркёров оксидативного стресса —окисленных фосфолипидов и их производных, связанных с развитиематеросклеротического повреждения [160]. В связи с этим было высказанопредположениеовозможномпримененииантиоксидантовдляпредотвращения негативного воздействия оксидативного стресса, вызванногопатологической активностью фагоцитов и влиянием иммуносупрессивнойтерапии.На мышиных моделях СКВ было обнаружено положительное действиеN-ацетилцистеина, проявлявшееся в увеличении общей выживаемости,уменьшенииклиническихпроявленийнефрита,сниженииуровняаутоантител [161].
Также пилотное плацебо-контролируемое исследование сдвойным слепым контролем, фаза I – фаза II показало его безопасность иобнадёживающиеклиническиерезультаты[162].Клиническаяэффективность N-ацетилцистеина может быть связана с восстановлениемсодержания глутатиона, полным блокированием активации комплекса mTOR(мишени рапамицина млекопитающих, серин-треониновой протеинкиназы,участвующей в регуляции клеточного цикла), умеренной экспансиейсубпопуляции CD4+CD25+FoxP3+ регуляторных Т-клеток и снижениемпродукции антител к ДНК [163].Результаты нескольких эпидемиологических исследованиях опроверглипредположениеопротективномдействииразличныхвеществсантиоксидантными свойствами (зеаксантин, витамины А, С и Е, ликопин,альфа- и бета-каротин, лютеин, криптоксантин) в отношении развития СКВ иревматоидного артрита [164, 165].
Однако, в течение последних летотмечают рост интереса к влиянию уровня витамина D, обладающего,согласнорезультатамнекоторыхисследований,антиоксидантнымисвойствами, на развитие аутоиммунных заболеваний (СКВ, ревматоидныйартрит, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунные заболевания щитовиднойжелезы, рассеянный склероз, целиакия) [166–168].72В проведенном исследовании антиоксидантная активность плазмы кровибольныхоказаласьстатистическизначимовыше,посравнениюспрактически здоровыми донорами, при этом было показано отсутствиекорреляции данного показателя с уровнем мочевой кислоты. Одной извозможных причин подобного нарушения оксидантно-антиоксидантногоравновесия является терапия иммуносупрессивными средствами. В связи сэтимнеобходимостьиммуносупрессивномуследуетотметитьприсоединениялечениютерапиипредставляетсяцелесообразностьособогоантиоксидантамисомнительной.изучениякТакжевлиянияиммуносупрессивных лекарственных средств, применяемых в клиническойпрактике, на оксидативный статус организма.
Можно предположить,опираясь на сведения о фармакокинетике и антиоксидантных свойствахсамих лекарственных средств, что антиоксидантный стресс являетсярезультатом их накопления.Известно, что нарушение окислительно-восстановительного равновесияприводит к модификации биомолекул: липидов, белков, нуклеиновых кислоти углеводов.
Биомаркёры оксидативного стресса могут иметь значение дляпрогнозирования результатов окислительных реакций и создания методовдля предупреждения или минимизации повреждения тканей. Вследствиенестабильности АФК, наибольшим преимуществом в качестве биомаркёровобладают более устойчивые продукты окисления биологических молекул:липидов(F2-изопростан,МДА,4-гидроксиноненаль,окисленныепроизводные ЛПНП, акролеин), белков (продукты нитрозилирования белков,карбонильные производные белков) и ДНК (8-ОН-дГ). На настоящий моментпри СКВ достаточно подробно изучены карбонилы белков, была обнаруженапрямая корреляция их общего уровня с активностью заболевания [4, 5].Также в нескольких исследованиях было показано повышение содержания 3нитротирозина у больных СКВ и его связь с наличием поражения сердца ипочек, артритов [26, 169].
В связи с этим, целью данного исследованияявилось определение уровня окисленного альбумина, как потенциального73маркёра повреждения и активности заболевания.При определении доли окисленного альбумина методом флуоресценцииобнаруженозначительноеколичествоЦИК,вносящихвкладвтриптофановую флуоресценцию и затрудняющих проведение анализа, всвязи с этим были выполнены измерения после удаления осадка ЦИК отплазмы. Доля окисленного альбумина, предположительно, соответствуеттаковой для здоровых доноров.Был предложен новый показатель Trp*, характеризующий количествотриптофановых остатков в плазме, содержащихся в альбумине и ЦИК.Дисперсионный и корреляционный анализ показал, что предложенныйпараметротражаетактивностьаутоиммунногопроцессаитяжестьзаболевания в целом, а также для контроля эффективности терапии.Как известно, нейтрофилы являются центральным звеном системыврожденного иммунитета в защите от патогенных микроорганизмов.Удаление ими микроорганизмов происходит с помощью ряда механизмов:фагоцитоза,образованияАФКвходереспираторноговзрыва,высвобождения бактерицидных веществ цитоплазматических гранул, нетоза— процесса, при котором происходит захват и инактивация патогенов спомощьюНВЛ.нейтрофилами,Антибактериальныенапример,кателицидин,пептиды,высвобождаемыеобладаютхемотактическимисвойствами по отношению к другим видам лейкоцитов.
Результатомактивации дендритных клеток под действием кателицидина являетсяповышение продукции интерферона-α, играющего ведущую роль в развитииСКВ.Нейтрофилы при СКВ отличают снижение фагоцитарной активности инарушение оксидативной активности. Также для СКВ характерно нарушениедеградации апоптотических телец и продуктов нетоза. Было обнаруженоповышение образования НВЛ и нарушение их удаления при СКВ, что можетобъяснять механизм возникновения аутоантигенов, также эти процессы74вносят вклад в повреждение клеток эндотелия и развитие тромботическихосложнений [9, 170].В соответствии с результатами некоторых исследований, нейтрофилыпри СКВ находятся в праймированном цитокинами состоянии.
В данномисследованиибылопродемонстрировано,чтоуровеньспонтаннойрадикалпродуцирующей активности нейтрофилов статистически значимовыше в группе больных СКВ, в сравнении с контрольной группойпрактически здоровых людей. Как пиковая, так и интегральная свободнорадикальная активность выше у больных СКВ, что может свидетельствоватьоб их активном ответе на стимул. Статистически значимого отличиякоэффициента затухания между группами больных и группой сравненияобнаружено не было. Эти выводы справедливы независимо от активностизаболевания, распространенности патологического процесса и степениповреждения органов, интенсивности иммуносупрессии. Однако, стоитотметить необходимость проведения дальнейших исследований на выборкахбольшего объёма для подтверждения данных результатов.Цитокины могут играть центральную роль в развитии СКВ, однакоточно не известно, как осуществляется влияние напатогенетическиепроцессы при заболевании..
В исследованиях [171–173] цитокиновогопрофиля при СКВ было установлено, что уровень интерлейкина-1β,провоспалительного цитокина, связанного с повреждением тканей приразличных аутоиммунных заболеваниях, значимо выше у больных СКВ, всравнении с контрольной группой здоровых людей, и коррелирует сактивностью заболевания. Более высокий уровень ИЛ-1β при СКВ,возможно, связан с его высвобождением из макрофагов, активированныхкомпонентами НВЛ.Следует признать, что имеющиеся на настоящий момент данные орезультатах применения при СКВ препаратов-антагонистов рецепторов ИЛ-1недостаточны для конечных выводов об их эффективности.
В данномисследованиипрепаратинтерлейкина-1βиспользоваливкачестве75естественного стимула для изучения его влияния на праймирование иактивацию нейтрофилов. Во всех случаях больных СКВ, в отличие отконтрольной группы практически здоровых людей, было обнаруженопраймирующее действие данного цитокина.Как известно, одним из источников аутоантигенов при СКВ могут бытьвступившие в апоптоз нейтрофилы, при этом одной из причин повышенияуровня апоптоза может быть нарушение соотношения между различнымицитокинами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
