Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154649), страница 6

Файл №1154649 Диссертация (Роль нарушения оксидативного статуса у больных системной красной волчанкой в развитии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний) 6 страницаДиссертация (1154649) страница 62019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 6)

В ходе полногеномного поискаассоциацийбылообнаруженодо40локусовсполиморфизмами,предрасполагающих к развитию СКВ [72].Отмечена связь СКВ с мутациями в гене TREX1, кодирующемэкзонуклеазу 3’-репарации 1, которая участвует в деградации ДНК [73, 74]; влокусе главного комплекса гистосовместимости, при этом аллели HLADRB1*0301 и HLA-DRB1*1501 предрасполагают к развитию СКВ, а аллельHLA-DRB1*1401, наоборот, связана со снижением риска заболевания [75,76].Также была обнаружена корреляция между наличием мутаций в генах,кодирующих белки, участвующие в сигнальном пути ИФН-α.

Некоторыеполиморфизмы этих генов, например STAT4 (белок передачи сигнала иактивации транскрипции 4), PTPN22 (нерецепторная тирозин фосфатаза тип22), IRF5 (регуляторный фактор интерферона 5) также ассоциированы с31высоким уровнем ИФН-α или повышенной чувствительностью к нему [7780].Нарушениегормональнойрегуляции.Нарольгормональныхфакторов в развитии СКВ указывают данные о том, что частота заболеваниявыше среди женщин репродуктивного возраста; приём эстрогенсодержащихконтрацептивных средств связан с увеличением риска развития СКВ на 50%;раннее менархе и заместительная гормональная терапия ассоциированы сувеличением риска развития СКВ в два раза [81, 82].

Было обнаружено, что уженщин с СКВ уровень эстрадиолоа и пролактина в целом выше, а уровеньтестостерона, прогестерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) ниже, посравнению с группой контроля. Для мужчин были получены ограниченныеданные о возможном снижении уровня ДГЭА и повышении уровняпролактина, а также отсутствие изменения уровня тестостерона и эстрадиолапри СКВ [81].Влияниефакторовокружающейсреды.Фактами,косвенноуказывающими на влияние инфекционных агентов, могут быть болеевысокие титры антител к вирусу Эпштейн-Барр (ВЭБ) у больных СКВ,«молекулярная мимикрия» белков ВЭБ и аутоантигенов при СКВ [83-85].Былопоказано,чтоподдействиемультрафиолетовогоизлучениякератиноциты приобретают способность секретировать цитокины, влияющиена активность В-клеток, продуцирующих аутоантитела: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6,ГМ-КСФ(гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующийфактор), ФНО-α [86-88].

Также было обнаружено, что после воздействияультрафиолетового излучения происходит снижение уровня метилированияДНК, что приводит, в свою очередь, к повышению экспрессии LFA-1(антигена, ассоциированного с функцией лимфоцитов 1), играющего важнуюроль в рекрутировании лейкоцитов к области воспаления.1.6.3 Патогенез СКВ. Роль нарушения функции нейтрофилов инетоза в развитии СКВВ основе патогенеза СКВ лежат нарушения иммунной системы, которые32проявляютсядефектамиТ-клеточнойрегуляциииполиклональнойгиперактивацией В-клеточного звена.Для СКВ характерно развитие иммунного ответа к аутоантигенамядерногопроисхождения,результатеапоптоза.образующихсяДендритныевизбыточномколичествеклетки осуществляют презентациюаутоантигенов, высвобождаемых апоптотическими клетками, Т-лимфоцитам,вызывая их активацию.

Активированные Т-лимфоциты, в свою очередь,продуцируя цитокины ИЛ-10, ИЛ-23, CD40L (лиганд CD40, цитокинсемейства факторов некроза опухоли) и CTLA-4 (цитотоксический Тлимфоцит-ассоциированныйпротеин4)стимулируютобразованиеаутоантител В-лимфоцитами. Помимо продукции антител, стимулированнойТ-лимфоцитами, возможна также активация В-лимфоцитов с помощьюсигнальных путей,начинающихсясрецепторовBCR(В-клеточныхрецепторов) и TLR (толл-подобных рецепторов) [89, 90]. Образующиеся витоге иммунные комплексы циркулируют в крови и фиксируются вразличных органах и тканях, что, в свою очередь, приводит к развитиювоспаления.ВажнуюрольвпатогенезеСКВиграетнарушениефункциинейтрофилов. Выявляемая при СКВ нейтропения может быть обусловленарядом причин: образование аутоантител непосредственно к лейкоцитам,антител к гемопоэтическим факторам роста, угнетение функции костногомозга, истощение пула нейтрофилов в ходе апоптоза и нетоза.При СКВ был выявлен ряд морфологических и функциональныхнарушений нейтрофилов.Для фракции мoнoнуклеарных клеток периферической крови больныхСКВ было характерно пoвышение экспрессии мРНК генов, специфичных длясубпопуляции гранулoцитов низкой плотности (ГНП).

Поверхностныеантигены, принадлежащие ГНП, идентичны таковым зрелых нейтрофилов,тем не менее ГНП отличаются от них структурой ядер, соответствующейнезрелому фенотипу. Согласно существующим представлениям, для ГНП33характерна провоспалительная активность, они обладают повышеннойспособностью продуцировать провоспалительные цитокины, например,ИФН-1,ИФН-2иФНО-α,атакжеоказыватьнепосредственноецитотоксическое действие на клетки эндотелия [92].Генетические исследования с применением биологических микрочиповпоказали наличие более высокого уровня мРНК генов, кодирующихразличные иммуностимулирующие бактерицидные белки и аларминыазурофильных гранул, в ГНП по сравнению с нормальными зрелыминейтрофилами больных СКВ и контрольной группы здоровых людей [93].Так как уровень мРНК сериновых протеаз в нейтрофилах наиболее высок впромиелоцитарную стадию их созревания в костном мозге и снижается помере сoзревания клеток, было предполoжено, что ГНП oбладают менеезрелым фенотипом, пo сравнению с нейтрофилами нoрмальной плoтнoсти.Эти выводы подтверждают результаты исследования экспрессии генов вкостном мозге при активной фазе СКВ и неходжкинской лимфоме, в которыхбыло обнаружено тoждество генных сетей при данных забoлеваниях [94].

Всвязи с этим, ГНП мoгут являться патoлoгической незрелой пoпуляциейнейтрoфилов, образующейся при СКВ в костном мозге и способнойраспрoстраняться с током крови в другие ткани организма [92].В ходе исследований с применением цитогенетического анализа былоустановлено, что для ГНП характерны более высокий уровень вариацийчислакопийгенов,микросателлитнаянестабильностьипотерягетерозиготности.

Подобные изменения не были выявлены в нейтрофилахнормальной плотности, что подтверждает уникальность ГНП, как особеннойсубпопуляции гранулоцитов [95].В ходе ряда исследований было обнаружено, что в развитии СКВважную роль играет нарушение образования НВЛ, а также удаленияпродуктов нетоза[93, 96, 97]. Было установлено,что ГНП могутобразовывать НВЛ ex vivo при отсутствии дополнительной стимуляции [93].Уровень нетоза в периферическом сосудистом русле и тканях коррелирует с34титромциркулирующихаутоантителкДНК.Пригистологическомисследовании тканей кожи и почек больных СКВ была обнаружена ихинфильтрациянейтрофилами,вступившимивпроцесснетоза[93].Сыворотка больных СКВ содержит иммунные комплексы (ИК), состоящие изантителкантибактериальнымпептидамнейтрофилов,например,кателицидину, а также антител к ДНК, входящей в состав НВЛ.

Данные ИКнарушают процесс деградации собственной ДНК нуклеазами, способствуятем самым её захвату плазмоцитоидными дендритными клетками [97], чтовызывает в них активацию TLR9 и синтез ИФН-α, инициирующегопоследующее формирование НВЛ [97]. После активации нейтрофилов убольныхСКВ,вызваннойИФН-α,антителакрибонуклеопротеинустимулируют продукцию ими НВЛ [96]. Примерно у одной трети больныхСКВ выявляют нарушение наблюдаемого в норме у здоровых людейудаления продуктов нетоза с помощью ДНКазы I,коррелирующее свысоким уровнем антител к компонентам ядра и НВЛ [98], а также наличиемволчаночного нефрита (ВН) и активацией системы комплемента. Активациясистемы комплемента под действием компонентов НВЛ приводит котложению на последних C1q и нарушению их удаления с помощьюпротеолитических ферментов и ферментов с экзо- и эндонуклеазнойактивностью [99].

НВЛ и связанный с ними пептид кателицидин активируютинфламмасомы криопиринового типа макрофагов больных СКВ, чтоспособствуетвдальнейшемразвитиюпровоспалительногоответавразличных органах, включая почки и сосуды, ввиду увеличения образованияИЛ-18 и ИЛ-1β; а также разрушению клеток эндотелия [100].Патологию процесса формирования НВЛ также изучают на животныхмоделяхСКВ.Наэкспериментальноймоделиаутоиммунитета,индуцированного путём введения пристана крысам, была обнаруженаэкспрессия кателицидина в тканях селезёнки и суставов, уровень экспрессиикателицидина при этом коррелировал с количеством ГНП в периферическомкровотоке, высоким уровнем апоптоза, ИФН-1 и аутоантител [101].35При исследовании костного мозга на мышиной модели NZM2328 СКВбыла выявлена повышенная продукция НВЛ нейтрофилами.

Факторысыворотки мышей линии NZM2328 стимулировали образование НВЛнейтрофилами у контрольных животных. Также в сыворотке мышей линииNZM2328 были обнаружены антитела к кателицидину и компонентам НВЛ.В биоптатах почек мышей линии NZM2328, аналогично результатам,полученным в образцах тканей почек человека, была выявлена инфильтрациянейтрофилами, вступившими в процесс нетоза и образующие НВЛ.Ввиду характерного для СКВ повышения образования НВЛ в настоящеевремя особенно актуальным представляется разработка методов дляопределения компонентов НВЛ с целью изучения влияния нетоза наактивность заболевания и его прогноз. В одном из подобных исследований[103] было обнаружено, что уровень внеклеточной ДНК (вкДНК) у больныхСКВ значительно превышает таковой у здоровых лиц.

Характеристики

Список файлов диссертации

Роль нарушения оксидативного статуса у больных системной красной волчанкой в развитии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6381
Авторов
на СтудИзбе
308
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее