Диссертация (1151325), страница 24
Текст из файла (страница 24)
С152другой стороны, железодефицит и последующая анемия характеризуютсядостоверной связью с повышенным риском развития рака различнойлокализации, включая почки, мочевой пузырь, и толстую кишку (Liu et al.,2012). Более того, анемия взаимосвязана с худшими показателямивыживаемости у лиц с злокачественными онкологическими заболеваниями(Caro et al., 2001). В то же время риск развития анемии увеличивается нафоне химиотерапии, в связи с чем применение железа наряду сэритропоэтином существенно повышает концентрацию гемоглобина в крови(Auerbach et al., 2004; Henry et al., 2007). Так, было продемонстрировано, чтоприменение комплекса железа с полисахаридами морских водорослейвызывает восстановление количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитовв периферической крови, а также гемопоэтических стволовых клетоккрасного костного мозга у мышей с ЦФ-индуцированным иммунодефицитоми анемией (Guo-Qing et al., 2009).Цинк, являясь эссенциальным металлом, обладает широким спектромбиологического действия, что обусловливает антиканцерогенное действиеданного элемента (Franklin, Costello, 2003).
Более того, препараты цинкамогут рассматриваться в качестве органопротекторного средства привоздействии ЦФ (Ghobadi et al., 2017). Так, установлено, что воздействие ЦФсопровождается существенным снижением уровня цинка в сыворотке кровии реализацией спермотоксического эффекта. При этом введение цинкапредотвращает развитие ЦФ-индуцированных прооксидантных реакций,аномалий головки сперматозоидов, повреждений ДНК, а также подвижностисперматозоидов. Предположительно, механизмы подобного эффекта могутвключать модуляцию уровня металлотионеина, тесмина и Nrf2-зависимыхметаболических путей (Maremanda et al., 2014).
Установлено, что цинк такжесущественно снижает выраженность гематотоксического и уротоксическогодействия ЦФ, дозозависимо предотвращая снижение количества лейкоцитови тромбоцитов в крови, клеток красного костного мозга, а также уменьшая153повреждения клеток мочевого пузыря (Ayhanci et al., 2008). Данныенаблюдения согласуются с результатами ранее проведенного исследования,демонстрирующего активацию фагоцитоза и моноцитарно-макрофагальнойсистемы под влиянием введения органических комплексов цинка на фоневоздействия ЦФ (Zhu, Wang, 2002).Стоитприэтомотметить,чтоцинкспособенповышатьвосприимчивость опухолевых клеток к действию цитотоксических агентовпутеммодуляцииNF-kB-зависимыхметаболическихпутей,включаярегуляцию активности c-Jun NH2-терминальных киназ (Uzzo et al., 2002).Нарушение метаболизма цинка под влиянием ЦФ может являться следствиеммодуляции экспрессии цинк-транспортных белков (ZnT и Zip), что можетбыть связано с повышенной потребностью клеток в цинке в условияхмутагенного воздействия (Downey et al., 2016).
В то же время именноактивность цинк-переносящих белков и их изменение могут являтьсясвязующим звеном между биологическими эффектами цинка и онкогенезом.Так, было показано, что ингибирование клетками рака простаты Zip1существенно снижает внутриклеточную аккумуляцию цинка, тем самымпрепятствуя реализации его антиканцерогенного эффекта (Franklin, Costello,2007).Напротив,гиперэкспрессияZip4клеткамиаденокарциномыподжелудочной железы сопровождается интенсивной пролиферацией (Li etal., 2007).Как и железо, медь, являющаяся эссенциальным металлом спеременной валентностью, может проявлять токсические свойства, чтоопределяет ее связь с канцерогенезом.
Установлено, что повышенноепотребление меди связано с риском развития колоректального рака (Senesseet al., 2004). Более того, концентрация меди в периферической кровиповышена у лиц с раком различной локализации (Zowczak et al., 2001), атакже связана с повышенным риском смертности от онкологическихзаболеваний (Wu et al., 2004).
Причем данная взаимосвязь особенно154усиливалась на фоне снижения уровня цинка (Leone et al., 2006). В связи сэтим было высказано предположении об использовании дефицита меди,индуцированного хелаторами, в качестве одной из стратегий при лечениионкологических заболеваний, что обусловлено торможением ангиогенеза вусловиях дефицита данного металла (Goodman et al., 2004).Однако, несмотря на факт повышения уровня меди в организме лиц сонкологией, повышениерассматриватьсявуровнякачествемедиоднойв опухолевыхизтканяхпотенциальныхможетмишенейпротивоопухолевой терапии (Gupte, Mumper, 2009).
При этом повышеннаяэкспрессия ATP7A – белка экспортера меди – сопровождается снижениемчувствительностиопухолевыхклетоккплатина-содержащимхимиопрепаратам (цисплатин) (Samimi et al., 2004), а также другим группампротивоопухолевых агентов (Owatari et al., 2007). В связи с этим препаратымедивнастоящеевремярассматриваютсявкачествевозможныххимиотерапевтических препаратов со сложным механизмом действия (RuizAzuara et al., 2010), включающим ингибирование протеасом и индукциюапоптоза (Daniel et al., 2004). В то же время стоит отметить, что медьявляетсяструктурнымкомпонентомCu,Zn-супероксиддисмутазы–антиоксидантного фермента, гиперэкспрессия которого сопровождаласьподавлением роста опухолевых клеток in vitro (Weydert et al., 2006).Возможная взаимосвязь между уровнем марганца в организме и рискомразвития онкологических заболеваний обусловлена функционированиеммитохондриальнойMn-супероксиддисмутазы.Так,былопродемонстрировано, что модуляция активности данного фермента можетоказывать регулирующее влияние на развитие и прогрессию опухолей.Характер данного влияния может быть различным, что связано с различнымбазальным уровнем активности Mn-СОД в клетках опухолей (Dhar, Clair,2012).
Так, было продемонстрировано, что дефицит Mn-СОД повышаетскорость перерождения клеток в модели рака кожи (Zhao et al., 2002).155Как и в случае Cu, Zn-супероксиддисмутазы, гиперэкспрессиямитохондриальнойторможениюMn-содержащейростаиснижениюформыферментажизнеспособностиприводилаклетоккракаподжелудочной железы (Weydert et al., 2003), простаты (Venkataraman et al.,2005), молочной железы (Weydert et al., 2006).Нарядусвлияниемнепосредственнонаредокс-средуклетки,возможным механизмом влияния Mn-СОД на канцерогенез может являтьсямодуляция активности белка p53 (Pani et al., 2000).
Более того, высказанопредположение о более выраженной связи канцерогенеза с дефицитоммарганца, чем с его избытком (Gerber et al., 2000). Так, пациенты с ракомгруди характеризовались сниженным уровнем марганца в волосах посравнению с контролем (Kilic et al., 2004).
Однако достоверной взаимосвязимежду уровнем марганца в воздухе и питьевой воде и смертностью от ракавыявлено не было (Spangler, Reid, 2010).Молибден относится к эссенциальным элементам, однако егоизбыточное количество может вызывать симптомы интоксикации. Считается,что в организм молибден поступает в форме аниона MoO42- (Kruse, 2012).Известно, что молибденсодержащие ферменты участвуют в обмене азота,углерода и серы. В настоящее время изучено более 50-и ферментов, однакобольшая часть из них встречается в бактериях, грибах, растениях (Bittner,2006). У человека встречаются три фермента в которых молибденпредставлен в виде молибдоптерина (Novotny, Turnlund, 2007). Дефицитмолибдена у человека встречается нечасто и сопровождается нарушениямирепродуктивной системы и задержкой роста (Anke, 2004), снижениеммочевой кислоты в крови и моче, усилением экскреции ксантина игипоксантина (Turniund et al., 1995).
К молибденсодержащим ферментамотносится митохондриальный амидоксим снижающий компонент (mARC).Считается, что данный компонент участвует в образовании NО и156детоксикации лекарственных препаратов и других ксенобиотиков (Kotthaus,Wahl, 2011).Кобальт также относится к эссенциальным элементам и накапливаетсяу человека преимущественно в печени, почках, поджелудочной железе,сердечной мышце, а также в костях и скелетной мускулатуре. В системномкровотоке Co (2+) находится в комплексе с альбумином.
В ионизированной,свободной форме может находится до 5–2% от общего количествациркулирующего в крови кобальта (Simonsen et al., 2012). Наибольшая частьнаходящегося в организме кобальта представлена в структуре витамина В12(Zhang, Gladyshev, 2009).По сравнению с другими элементами, такими как цинк, медь, селен,марганец, кобальт принимает участие в функционировании ограниченногочисла ферментов. При дефиците кобальта нарушается как процессметилирования ДНК, так и репликация и репарация ДНК (Fenech, 2012;Semmler et al., 2014, Wu et al., 2013).Рольселенавонкогенеземногограннавследствиеучастияселенопротеинов в метаболических путях, вовлеченных в канцерогенез(Gromadzińska et al., 2008).
При этом установлены как положительныеэффекты селена в отношении риска развития рака, так и возможныемеханизмы, обусловливающие токсичность селена и его канцерогенныйэффект, ассоциированный с повреждением ДНК (Brozmanová et al., 2010).Различия в действии селена обусловлены его базальным уровнем ворганизме, когда дополнительное введение на фоне селенодефицитасопровождается иммуностимуляцией, особенноу лиц, подвергшихсяхимиотерапии, при этом наблюдаемый эффект может быть связан не только сактивациейантиоксидантныхселенопротеинов,такихкакглутатионпероксидаза и тиоредоксин редуктаза (Lyn, 2017). Так, былопоказано, что прием дополнительных доз селена оказывает положительноевлияние и снижает риск развития рака у курящих лиц с полиморфизмом157селенопротеина с молекулярной массой 15 кДа (Sep15 1125 AA), в то времякак у лиц с генотипом GG или GA употребление селена может, напротив,повышать риск онкогенеза (Jablonska et al., 2008).
Таким образом, междубалансомселенаворганизмеионкогенезомсуществуетсложнаявзаимосвязь.Ранее проведенные исследования продемонстрировали возможнуюсвязь между влиянием метаболизма селена и воздействием циклофосфамида.Так, установлено, что циклофосфамид является ингибитором селенопротеинатиоредоксинредуктазы в опухолевых клетках (Wang et al., 2007; Zhang et al.,2006). При этом практически отсуствуют данные, указывающие на характервлияния ЦФ на непосредственное содержание селена в опухолевых инормальных тканях.В то же время значительное количество работ было посвященовлиянию воздействия различных форм селена на восприимчивость клеток кмутагенному эффекту ЦФ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
