Диссертация (1145983), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Продукты гена - рецепторы к ангиотензину 2 типа 2, опосредуютэффекты противоположные действию AGTR1-рецепторов, они контролируют процессывазодилатации.AGTR2-рецепторытакжеоказываютантипролиферативноедействие,стимулируют процессы дифференцировки, регенерации и апоптоза [Решетников и др., 2013].В гене AGTR2 обнаружен 131 полиморфный сайт [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/], одним изних является замена цитозина на аденин в 3123 позиции (3123A>С, rs11091046).
Частота аллелиA в европейской популяции составляет 34-52%, в азиатской - 33-39%, американцы - 26-34%,африканцы - 59-66% [http://www.ensembl.org/]. Имеются единичные сведения о связи аллелей игенотипов rs11091046 с различными сердечно-сосудистыми патологиями и гестозом [Баранов идр., 2009; Procopciuc et al., 2011].Наряду с РАС ключевое значение в регуляции АД, а также в возникновении гестозаможет играть симпатоадреналовая система (САС). В многочисленных экспериментах иклинических исследованиях продемонстрирована существенная роль САС в регуляциисосудистого тонуса, сердечного выброса и водно-солевого обмена [Ческидова и др., 2005].Важнейшим компонентом САС являются β-адренорецепторы 2 типа, которые кодируютсягеном ADRB2.Ген ADRB2 находится на длинном плече 5-ой хромосомы в локусе 5q31-32 и включаетодин экзон [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/].
β-адренорецепторы 2 типа расположены на гладкихмышцах сосудов и многих внутренних органов, включая матку (миометрии), такжеэкспрессируются в плаценте [Dogulu et al., 2011]. Стимуляция этих рецепторов приводит красширению сосудов и расслаблению гладких мышц внутренних органов. При беременностипод действием прогестерона повышаются чувствительность и плотность β-адренорецепторов 2типа, что является важным условием для полноценного кровоснабжения матки и плаценты,уменьшения сократительной активности миометрия и сохранения беременности [Dogulu et al.,2011]. При гестозе в плазме крови беременной отмечается снижение числа β-адренорецепторов 2 типа и их чувствительности [Dogulu et al., 2011].В гене ADRB2 обнаружены 178 полиморфных сайтов [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/].Наиболее изучены следующие изменения в нуклеотидной последовательности: 46A>G (заменааргинина на глицин (Arg16Gly), rs1042713) и 79C>G (замена глутамина на глутаминовуюкислоту (Gln27Glu), rs1042714).
Для rs1042714 характерна межэтническая вариабельность: уевропейцев аллель G встречается с частотой 37-46%, американцев – 14-44%, африканцев - 1320% азиатов – 6-10%. Этнические различия частот аллелей rs1042713 не выражены32[http://www.ensembl.org/]. Функциональные минорных аллелей rs1042713 и rs1042714 точно неустановлены.Вместе с тем, известно, что аллели 79G и 46G могут быть связаны с повышением АД[Bray et al., 2000].
Однако, имеющиеся данные неоднозначны. Одни авторы подтвердили такуюассоциацию [Snieder et al., 2002], а другие нет [Tomaszewski et al., 2002], либо обнаружилипротивоположный эффект аллелей 79C и 46A на АД [Bengtsson et al., 2001; Ческидова и др.,2005].В некоторых исследованиях варианты rs1042713 и rs1042714 рассматриваются в качествефакторов риска развития гестоза [Romero et al., 2010; Dogulu et al., 2011], в связи с чем онибыли включены в настоящее исследование.В патогенезе АГ, характерной для гестоза, также не исключена роль калликреинкининовой системы, основным компонентом которой является брадикинин.
Эффектыпоследнего опосредуются его связыванием с соответствующими рецепторами BKR2(рецепторы к брадикинину 2-го типа), которые, в свою очередь, способствуют синтезуколлагена,расслаблениюстеноксосудов,повышениюсосудистойпроницаемости,высвобождению NO, и как следствие, гипотензии [Баранов и др., 2009].
Поскольку функциярецепторов BKR2 ориентирована на понижение АД, то их недостаточная продукция илифункциональная активность может предрасполагать к развитию АГ. В этой связи в настоящейработе была изучена роль гена, кодирующего рецепторы к брадикинину 2-го типа (BKR2).Ген BKR2 находится в локусе 14q32.1-q32.2, включает 3 экзона, имеет 1364полиморфных сайтов [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/]. Одним из них является замена в –58-йпозиции тимина на цитозин (-58Т>С, rs1799722).
Частота аллели C в европейской популяциисоставляет 57-71%, в азиатской - 46-53%, американцы - 63-67%, африканцы - 67-80%[http://www.ensembl.org/]. В некоторых работах показано, что у носителей аллели С нижеуровень транскрипции гена BKR2, чем у носителей аллели T [Li et., 2012]. Вероятно, снижениеэкспрессии гена BKR2 приводит к уменьшению плотности рецепторов на клетке и нарушениювазодилатации. Данные о роли rs1799722 в патогенезе гестоза, отсутствуют, однако существуютработы, в которых показано, что носительство аллели С повышает риск развития эссенциальнойгипертензии [Li et., 2012].1.7.3 Гены дисфункции эндотелияМногими авторами признается значительная роль нарушений функции эндотелия впатогенезе гестоза [Зайнуллин и др., 2007; Mutze et al., 2008; Баранов и др., 2009; Мальцева и33Павлова, 2011; Репина, 2014]. Однако причины и механизм развития дисфункции эндотелия пригестозе точно не установлены. Имеются данные о причастности различных генетическихфакторов к ее возникновению [Зайнуллин и др., 2007; Mutze et al., 2008; Баранов и др., 2009].Для изучения генетической предрасположенности к гестозу в настоящей работе были выбраныполиморфные сайты генов NOS3 rs1800779 и MTHFR rs1801133.Ген NOS3 расположен на длинном плече 7-ой хромосомы в локусе 7q35-36, состоит из26 экзонов и кодирует NO-синтазу 3 типа – фермент [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/], которыйкатализирует образование оксида азота из L-аргинина в клетках эндотелия.
NO являетсясильнымвазодилататоромиантиоксидантом,оказываетпротивовоспалительныйиантиагрегантный эффект, уменьшает проницаемость сосудистой стенки [Баранов и др., 2009;Репина, 2014]. Для беременных с гестозом характерны "значимые нарушения биосинтеза иметаболизма оксида азота" [Репина, 2014].ВбазеNCBIзарегистрировано945полиморфныхучастковгенаNOS3[http://www.ncbi.nlm.nh.gov/], варианты некоторых из них опосредованно оказывают влияние наконцентрацию оксида азота в плазме крови. К ним относятся полиморфизм 4a/4b (4повторяющихся фрагмента 27 п.н./5 повторов) 5-го интрона, замены 894G>T (Glu298Asp,rs1799983) и -786T>C (rs2070744) в 7 экзоне и в промоторной области гена, соответственно(рисунок 4).У носителей генотипа 4a/4a концентрация оксида азота в крови ниже, чем у гомозигот4b/4b, а гетерозиготы 4a/4b имеют промежуточный уровень [Wang et al., 1997].
Генотип 894TTи аллель −786C ассоциированы с низким уровнем продукции NO [Veldman et al., 2002;Nakayama et al., 1999].Имеются наблюдения о связи полиморфизма 4a/4b с высоким риском развития гестоза[Yoshimura et al., 2000; Kobashi et al., 2001; Tempfer et al., 2001; Serrano et al., 2004]. При этом водних исследованиях указывается на ассоциацию с гестозом аллели 4b, а в других - аллели 4а[Tempfer et al., 2001; Mozgovaia et al., 2002; Serrano et al., 2004]. В наших ранних исследованияху всех пациенток с тяжелым гестозом из Северо-западного региона России был выявленгенотип 4b/4b (100%), в контроле его частота была существенно ниже и составила 63,8%[Mozgovaia et al., 2002].34Рисунок 4 - Схема гена NO-синтазы 3 типа (NOS3) [Zanchi et al., 2000]Мнение о связи rs1799983 (894G>T) с гестозом остается спорным. Некоторыеисследователи [Yoshimura et al., 2000; Bashford et al., 2001; Kobashi et al., 2001; Serrano et al.,2004] обнаруживают такую ассоциацию, тогда как другие [Watanabe et al., 2001; Yoshimura etal., 2003; Landau et al., 2004; GOPEC Consortium, 2005; Kim et al., 2006; Goddard et al., 2007] еене находят.Столь же противоречивы результаты и в отношении rs2070744 (−786Т>C).
Висследовании польских авторов у пациенток с гестозом выявлено увеличение частоты генотипаCC (17,4% против 11,5%, ОШ=1,62, p>0,05) и аллели C (44,1 против 36,6%; ОШ=1,36, p=0,012).Эта зависимость оказалась более выраженной при сравнении подгруппы женщин с тяжелымгестозом и контрольной группой (23,5% и 11,5%, ОШ=2,37, p = 0,0014 для генотипа CC; 47,8 и36,6%, ОШ=1,58, p=0,0016 для аллели C) [Seremak-Mrozikiewicz et al., 2011a]. Однако, этиданные не получили подтверждения в других работах [Fatini et al., 2006; Aggarwal et al., 2010;Sandrim et al., 2010].Анализ 4a/4b, rs1799983 (замена 894G>T) и rs2070744 (замена -786T>C) гена NOS3 у 322пациенток с гестозом и 522 женщин контрольной группы показал, что при наличии генотипа894TT риск развития гестоза повышен в 4,6 раз (ОШ=4,60; 95%ДИ:1,73-12,22; p=0,002), агаплотипа T894-–786C-4b - в 2,07 раз (ОШ=2,07; 95%ДИ:1,33-3,23; p=0,001) [Serrano et al.,2004].Мета-анализ 33 публикаций выявил ассоциацию rs1799983 (894G>T) с гестозом(ОШ=1,43; 95%ДИ: 1,13-1,82 для генотипа TT), но не обнаружил значимой связи маркеров−786Т>C и 4a/4b с осложнением беременности [Qi et al., 2013].
Другой мета-анализ,включавший 22 исследования для rs1799983 (894G>T) и 11 публикаций для rs2070744(−786Т>C) и 4a/4b, показал, что генотип -786TT повышает риск развития гестоза у европеоидов(ОШ=1,40; 95%ДИ: 1,14-1,73), в то время как замена 894G>T (rs1799983) не ассоциирована сгестозом [Dai et al., 2013]. Staines-Urias E. et al. (2012) и Buurma A. J. et al. (2013) при35проведении мета-анализа не обнаружили ассоциации гестоза ни с одним из нуклеотидныхизменений гена NOS3.Ген MTHFR локализован на 1-ой хромосоме (1p36.3), состоит из 11 экзонов и кодируетфермент метилентетрагидрофолатредуктазу [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/], который играетважную роль в преобразовании гомоцистеина в метионин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
