Диссертация (1145983), страница 10
Текст из файла (страница 10)
MTHFR восстанавливает 5,10метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилированиягомоцистеина [Баранов и др., 2009].ВбазеNCBIвгенеMTHFRзарегистрирован721полиморфныйсайт,[http://www.ncbi.nlm.nh.gov/]. Нуклеотидная замена 677C>T (rs1801133) приводит к заменеаланина на валин (Ala22Val) и к образованию фермента со сниженной каталитическойактивностью. Накапливающийся вследствие этого гомоцистеин оказывает повреждающеедействие на эндотелий сосудов, нарушает метаболизм оксида азота NO, вызываетоксидативный стресс, усиливает процессы перекисного окисления липидов, активируетагрегацию тромбоцитов, способствует тромбообразованию (снижает действие гепарина,тромбомодулина и стимулирует активность тромбоксана А2) [Баранов и др., 2009].
Принимаяво внимание эти данные, логично предположить, что замена 677C>T (rs1801133) может бытьассоциирована с риском развития гестоза.Имеются многочисленные данные, указывающие на ассоциацию замены 677C>T(rs1801133) с гестозом [Grandone et al., 1997; Sohda et al., 1997; Kupferminc et. al., 1999; Mtiraouiet al., 2006; Спиридонова и др., 2007; Трифонова и др., 2010] и ее корреляции с тяжестьюпатологии [Grandone et al., 1997; Sohda et al., 1997; Трифонова и др., 2010]. Не менеемногочисленны работы, в которых не выявлено такой ассоциации [Kobashi et al., 2000; Rigo etal., 2000; Morrison et al., 2002; Yalinkaya et al., 2006; Dalmaz et al., 2006; Goddard et al., 2007].Примерно равное число мета-анализов подтверждают ассоциацию замены 677C>T(rs1801133) с развитием гестоза [Kujovich, 2004; Xia et al., 2012; Wang et al., 2013] и столько жесвидетельствует против нее [Lin and August, 2005; Staines-Urias et al., 2012; Buurma et al., 2013].Отчаститакиеразночтениямогутбытьобусловленымежпопуляционнымииэтническими различиями частот вариантов MTHFR.
“Неблагоприятная” Т аллель широкопредставлена у белокожих американцев (44-57%), и в 2-3 раза реже - у африканцев 10-13%, уевропейцев и азиатов его частота составляет 28-47% [http://www.ensembl.org/].361.7.4 Гены метаболизма липидовГестоз часто сопровождается нарушениями липидного обмена [Репина, 2005; Соколов иСельков, 2012; Баранова и Большакова, 2008]. Дислипидемия при гестозе характеризуетсяповышением уровня триглицеридов и жирных кислот, высокой концентрацией общегохолестерина, липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП) иодновременно снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) по сравнениюснормальнопротекающейбеременности.Увеличиваетсясодержаниеокисленныхимодифицированных ЛПНП [Репина, 2005; Соколов и Сельков, 2012; Баранова и Большакова,2008]. В настоящее время идентифицировано большое число генов, полиморфизм которыхможет влиять на липидный метаболизм.
Наиболее интересными для поиска генетическихфакторов гестоза являются полиморфные сайты генов LPL rs328, SCARB1 rs5888, APOA1rs4938303, NR1H2 rs2695121и CETP rs3764261.Ген LPL расположен в локусе 8р22, содержит 10 экзонов и кодирует предшественникфермента липопротеинлипазы (LPL) длиной 475 аминокислот [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/].Зрелый фермент содержит 448 аминокислот.
Синтезируется в различных тканях (жировой,мышечной, в легких, селезёнке, нет в печени), располагается на внутренней поверхностисосудов. Основные функции LPL — гидролиз триглицеридов, входящих в состав хиломикронови ЛОНП (при потере триглицеридов повышают свою плотность до ЛППП и ЛПНП),опосредованное влияние на метаболизм ЛПВП, взаимодействие липопротеинов с клеточнымирецепторами [Boes et al., 2009].В гене LPL выявлено 2259 полиморфных участков [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/],варианты некоторых из них влияют на активность LPL.
При наличии аллели G rs1800590 (93T>G) активность фермента повышена и, соответственно, концентрация триглицеридовснижена [Hall et al., 1997].Аллель G другого полиморфного участка rs268 (замена 953A>G, Asn291Ser)характеризуется низкой активностью LPL, повышенной концентрацией триглицеридов ипониженным уровнем ЛПВП, что увеличивает риск развития ССЗ [Zee et al., 2006; Lu et al.,2008; Ariza et al., 2010].В результате замены 1595С>G (rs328) в 9 экзоне гена LPL возникает стоп-кодон(Ser447Ter), молекула LPL укорачивается на две аминокислоты. Следствием этого являетсяснижение концентрации триглицеридов в плазме и увеличение уровня ЛПВП [Webster et al.,2009; Ariza et al., 2010].
Частота аллели G в европейской популяции составляет 11-23%, вазиатской - 9-13%, у американцев - 6-9%, африканцев - 4-8% [http://www.ensembl.org/].37Связь нуклеотидных замен -93T>G (rs1800590), 953A>G (rs268) и 1595С>G (rs328) в генеLPL с риском развития гестоза - предмет обстоятельных исследований. Мета-анализ 4-хисследований на 530 пациентках с гестозом и 933 женщинах без осложнений беременности,выявил ассоциацию замены 953A>G (rs1800590) с гестозом (ОШ=2,42; 95%ДИ: 1,25–4,68)[Buurma et al., 2013]. В мета-анализе 3-х исследований, включающих 395 пациенток с гестозоми 579 женщин контрольной группы, замена -93T>G (rs1800590) не показала связи с гестозом[Buurma et al., 2013]. В некоторых работах как фактор риска гестоза рассматривается и замена1595С>G (rs328) [Hubel et al., 1999; Kim et al., 2001; Zhang et al., 2006; Bernard et al., 2007].Ген SCARB1 картирован в локусе 12q24.31, включает 13 экзонов и кодируетмембранныйрецепторклипопротеинамвысокойплотности(SR-B1)[http://www.ncbi.nlm.nh.gov/].
Рецепторы SR-B1 экспрессируются преимущественно в печени истероидогенных тканях (надпочечники, яичники). Существуют данные, указывающие наважную роль SR-B1 в метаболизме прогестерона [Jimenez et al., 2010; Yates et al., 2011].В гене SCARB1 выявлено 2255 полиморфных участков [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/].Участок rs5888 (замена 1050 C>T) наиболее хорошо изучен. Частота аллели T в разныхпопуляциях существенно варьирует (европейцы - 43-56%, азиаты - 22-29%, африканцы - 8-28%,американцы - 33-42%) [http://www.ensembl.org/]. Замена 1050C>T (rs5888) влияет на показателилипидного метаболизма [Yates et al., 2011]. При этом минорная аллель Т ассоциирована снизким уровнем ХС-ЛПВП и высокой концентрацией ХС-ЛПНП в плазме крови [Acton etal.,1999; Roberts et al., 2007], кроме того, для TT гомозигот характерно повышение уровняпрогестерона в фолликулярную фазу [Acton et al.,1999; Roberts et al., 2007].Учитывая значение замены 1050C>T (rs5888) в регуляции метаболизма липидов ипрогестерона, можно предположить ее ассоциацию с риском развития гестоза.
В доступнойнаучной литературе такие данные отсутствуют, однако есть исследования, в которых показано,что при наличии аллели T повышен риск развития ССЗ у взрослых [Wu et al., 2013] иметаболического синдрома у детей [Juárez-Meavepeña et al., 2012].Ген APOA1 картирован в локусе 11q23.1-q23.2, включает 5 экзонов и кодируетаполипопротеин А1 (Аpo-АI) [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/], который составляет около 70% отвсей массы ЛПВП и необходим для созревания частиц ЛПВП. Аpo-АI обеспечивает связываниеЛПВП с транспортером ABCA1 и является активатором лецитин-холестерин-ацилтрансферазы.Также узнает рецепторы SR-B1, участвующие в обмене холестерина между ЛПВП и тканямиорганизма. Основным местом синтеза Аpo-АI являются гепатоциты печени и энтероцитытонкой кишки. Экспрессия гена АРОА1 также обнаружена в плаценте.
При гестозе сниженаконцентрация и активность Аpo-АI в крови [Koçyigit et al., 2004; Demir et al., 2011], что являетсяфактором риска сосудистых осложнений [Chan and Watts, 2006].38ВгенеАРОА1согласноNCBIимеется157полиморфныхсайтов[http://www.ncbi.nlm.nh.gov/]. Некоторые варианты ассоциированы с изменениями в липидномспектре и ССЗ [Shanker et al., 2008; Padmaja et al., 2009; Haase et al., 2012]. Недавно методполногеномного скрининга маркеров выявил точечную замену 501A>G (rs4938303) [Waterworthet al., 2010]. Частота аллели G в разных популяциях сильно варьирует, и почти вдвое ниже уевропейцев, чем у азиатов и африканцев (22-33%, 44-48% и 52-59%) [http://www.ensembl.org/].Связь замены 501A>G (rs4938303) с транспортом липидов и риском развития ССЗ [Waterworthet al., 2010] позволило предположить ее ассоциацию и с гестозом.Ген NR1H2 расположен на 19 хромосоме в локусе q13.33, содержит 10 экзонов икодирует X-рецептор печени β (LXR β) [http://www.ncbi.nlm.nh.gov/], который принадлежит ксемейству ядерных рецепторов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
