Диссертация (1145442), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Схема основных ЯЭО соединения 67m.90На основании сделанных для аддукта 67m отнесений сигналов в спектре ЯМР 1H была определена и конфигурация остальных продуктов циклоприсоединения 67a-m и 68a-d. Соотношение транс- и цис-изомеров 67a-d/68a-d в реакционной смеси по данным спектроскопии ЯМР1H и составило ~3–4:1, тогда как для 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии техже малеимидов это соотношение составляло 1.5–3:1, что свидетельствует о некотором повышении диастереоселективности при увеличении размера N,N'-полиметиленового мостика. Приэтом время, требуемое для полной конверсии исходных соединений 22a-c, оставалось фактически таким же, как и для 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.Термолиз диазиридинов 22a-c в присутствии 2,6-дизамещенных N-арилмалеимидов60f,h,n приводил к исключительному образованию транс-продуктов циклоприсоединения, повидимому, по тем же причинам, что были рассмотрены в разделе 3.4.1 для взаимодействия Zазометиниминов, генерируемых при термолизе 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.Таблица 5.
Выход циклоаддуктов 67/68 при термолизе диазабициклогептанов 22a-c вприсутствии N-арилмалеимидов 60a-d,f,h,nДиазиридин22a22a22a22b22b22b22c22c22c22a22a22a22aМалеимид60n60h60f60n60h60f60n60h60f60a60b60c60dАддукт67e67f67g67h67i67j67k67l67m67a/68a67b/68b67c/68c67d/68dВыход, %66707472757073747788888991При нагревании димеров циклических азометиниминов 53a,b,d в присутствии N-арилмалеимидов в п-ксилоле также образовывались продукты циклоприсоединения, но эта реакциятребовала значительно большего времени (12 ч вместо 40 мин).
Причем для N-арилмалеимидов,не имеющих заместителей в орто-положениях бензольного кольца, наблюдалось обращениедиастереоселективности – по данным спектроскопии ЯМР 1H в реакционных смесях, полученных при термолизе димеров 53a,b,d в присутствии малеимида 60b, превалировали соответствующие цис-аддукты 68a,n,o. В то же время при термолизе димера 53d в присутствии Nмезитилмалеимида 60f наблюдалось образование исключительно транс-аддукта 67p (схема 43).Отметим, что полная конверсия гексагидротетразинов 53 в кипящем п-ксилоле достигаласьтолько за 12-14 часов, а в толуоле при 180°C (в запаянной ампуле) за ~10 часов.
При проведе-91нии реакции в более полярном растворителе – бензонитриле – время реакции составляло ~2 чпри ~180°C.Схема 43RRRONNNONNAr138 °COR53a,b,dNNON ArOтранс67a,n,o,p60b, f+NNN ArOцис68a,n,o53, R = CH3 (a), H (b), OCH3 (d); 60, Ar = 4-CH3OC6H4 (b), 2,4,6-(CH3)3C6H2 (f); 67, 68, R = CH3, Ar =4-CH3OC6H4 (a); R = H, Ar = 4-CH3OC6H4 (n); R = OCH3, Ar = 4-CH3OC6H4 (o); R = OCH3, Ar = 2,4,6(CH3)3C6H2 (p)Поскольку гексагидротетразины 53 и их аналоги могут быть легко получены из ароматических альдегидов и гексагидропиридазина 69 [222, 223], то представлялось интересным изучить возможность in situ генерации соответствующих N,N'-циклических азометиниминов и ихциклоприсоединение в трехкомпонентной системе, состоящей из гексагидропиридазина, ароматического альдегида и диполярофила.
Для синтеза гексагидропиридазина 69 мы использовалидостаточно удобный метод, предложенный в патенте [235]. При взаимодействии 1,4-дибромбутана 70 с диэтилгидразин-1,2-дикарбоксилатом 71 получали диэтилгексагидропиридазин-1,2дикарбоксилат 72, гидролиз которого и нейтрализация полученной соли привели к целевомупродукту 69 с общим выходом ~60% (схема 44).Схема 44BrBr70+HNHNCOOEtCOOEt71DMF/K2CO316hNN72COOEtCOOEtNHNH1.
HCl, 24h2. KOH/EtOH, 3h60%69При проведении «трехкомпонентной» реакции с участием 2,6-дизамещенных N-арилмалеимидов 60f,n единственными продуктами оказались транс-изомеры циклоаддуктов 67, что соответствует результатам, полученным при термолизе диазабициклогептанов 22a-c (схема 45,табл. 6).Таблица 6. Выходы циклоаддуктов 67 в трехкомпонентной реакцииАльдегид Малеимид Аддукт Выход, %455a60f67g385b60f67j565c60f67m545d60f67q675e60f67r485f60n67s92Схема 45OON Ar'ArNHNHArHONNOAr'NHNN Ar'ONOO695a-f60f,n67735, Ar = 4-CH3C6H4 (a), Ph (b), 4-BrC6H4 (c), 4-NO2C6H4 (d), 4-(Me2N)C6H4 (e), 4-CH3OC6H4 (f); 60, Ar'= Mes (f), 2,6-Me2C6H3 (n); 67, Ar' = Mes, Ar = 4-CH3C6H4 (g), Ph (j), 4-BrC6H4 (m), 4-NO2C6H4 (q), 4(Me2N)C6H4 (r), Ar' = 2,6-Me2C6H3, Ar = 4-CH3OC6H4 (s)Гексагидропиридазин обладает достаточно высокой активностью и способен самостоятельно присоединяться к N-арилмалеимидам с образованием продукта присоединения по Михаэлю 73 (схема 46), что существенно осложняло течение «целевой» трехкомпонентной реакции.Однако при одновременном прибавлении растворов ароматического альдегида 5a-f и гексагидропиридазина 69 к раствору N-арилмалеимида 60 нам удалось существенно «подавить» конкурентное образование побочных димеров 53 и аддуктов 73.
Отметим, что образование продуктов73 является преобладающим направлением реакции даже при -10°C и в разбавленных растворах.Схема 46ONHNHNHN ArONN ArO69O73a,b60f,b60, Ar = Mes (f), 4-CH3OC6H4 (b); 73, Ar = Mes (a) (65%), 4-CH3OC6H4 (b)Экспериментально было также установлено, что в использованных условиях реакции (толуол, 20-110°C) соединение 73 не претерпевает никаких изменений. Попытка ввести их в реакцию с ароматическим альдегидом также не привела к образованию аддуктов 67/68 (схема 46).Схема 46OONHNNHHO73bOCH3X+67/68CH35aТаким образом, сравнивая способы in situ генерации азометиниминов с гексагидропиридазиновым циклом, можно сделать следующие выводы:931.
Метод генерации нестабильных N,N'-циклических азометиниминов при термолизе диазабициклогептанов имеет очевидное положительное качество: продукты выделяются с высокими выходами (табл. 5), и в реакционной смеси практически отсутствуют побочные продукты.Этот метод характеризуется высокой степенью чистоты, и выделение циклоаддуктов, среди которых преобладают транс-изомеры, не представляет трудностей. Существенным ограничениемтакого подхода является проблема получения исходного диазабициклогептана, в частности, намне удалось диазабициклогептаны с сильно донорными или сильно акцепторными заместителями, а также диазабициклогептаны с орто-заместителями в бензольном кольце.2. Генерация азометиниминов при термолизе гексагидро-1,2,4,5-тетразинов также характеризуется высокой степенью чистоты полученных продуктов, легкостью их выделения, и отсутствием побочных продуктов.
Диастереоселективность реакции циклоприсоединения к диполярофилам (N-арилмалеимидам) отличается от предыдущего метода, так в случаях ортонезамещенных N-арилмалеимидов преобладающим является цис-изомер. Перечень синтетически доступных гексагидро-1,2,4,5-тетразинов существенно шире, чем диазабициклогептанов,т.к. димеры 53 легко получаются из ароматических альдегидов и гексагидропиридазина 69.Вместе с тем гексагидротетразины значительно более устойчивы к нагреванию, поэтому длязавершения реакции требуется значительно более продолжительное нагревание при высокихтемпературах.3.
Трехкомпонентный метод генерации азометиниминов при взаимодействии гексагидропиридазина 69 и ароматических альдегидов 5 в присутствии диполярофила также имеет ряд недостатков, связанных с побочными реакциями компонентов смеси. Это, в первую очередь, невозможность использования некоторых диполярофилов, для которых трудно «подавить» их непосредственное взаимодействие с гексагидропиридазином. Кроме того, реакционные смеси содержат некоторое количество неидентифицированных побочных продуктов, что затрудняет выделение целевых продуктов из реакционных смесей.
Например, даже при образовании единственных продуктов в ряде случаев приходилось использовать хроматографическое выделение,что снижало препаративные выходы (табл. 6).3.4.4. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексановфумаровой кислотывприсутствиипроизводныхИзомеризация азометиниминов, термически генерируемых из 6-арил-1,5-диазабициклогексанов, в 2-пиразолины становится основным направлением их превращения в присутствииэфиров или динитрила малеиновой кислоты, что, по-видимому, связано с недостаточной активностью этих диполярофилов для перехвата образующегося нестабильного азометинимина. Ноаналогичные производные фумаровой кислоты легко образуют соответствующие циклоаддук-94ты. В литературе имеются данные, что в процессах взаимодействия азометиниминов с дизамещенными активированными олефинами транс-производные последних более активны по сравнению с цис-производными.
Например, для реакции диметилфумарата и диметилмалеата сC-(2,2'-бифенилен)-Nα-(4-хлорфенил)-Nβ-цианазометинимином отношение констант скоростейреакций составляет ~4.7, а для транс- и цис-1,2-дибензоилэтиленов ~5.7 [236].При термолизе 6-арил-1,5-диазабициклогексанов 3a-e,k (раздел 3.1.1.1) в присутствии динитрила 74a, дифенилового 74b или диметилового 74c (Xв) эфиров фумаровой кислоты с выходами 50-75% были выделены соответствующие замещенные аддукты – пергидропиразоло[1,2-a]пиразолы 75a-h (схема 47). По данным 1H ЯМР реакционных смесей циклоприсоединение к указанным диполярофилам происходит диастереоселективно и приводит к образованию единственных изомеров аддуктов при отсутствии каких-либо иных продуктов в заметныхколичествах.
Выходы продуктов термолиза 6-арил-1,5-диазабициклогексанов 3a-e,k в присутствии производных фумаровой кислоты приведены в табл. 7.Схема 47XXмоEWGNNEWG3a-e, k74a-c50-75%NN321EWGEWG75a-h3, X = MeO (a), Me (b), H (c), Cl (d), Br (e), CN (k); 74, EWG = CN (a), CO2Ph (b), CO2Me (c); 75,EWG = CN, X = MeO (a), Me (b), H (c), Cl (d), Br (e) CN (f); X = H, EWG = CO2Ph (g), CO2Me (h)Таблица 7. Выходы продуктов термолиза 6-арил-1,5-диазабициклогексанов 3a-e,k в присутствии производных фумаровой кислотыДАБЦГ Диполярофил Аддукт Время реакции, Растворитель Выход, %мин20п-ксилол753a74a75a20п-ксилол543b74a75b25п-ксилол503b74a75c120толуол743d74a75d120толуол693e74a75e120толуол643k74a75f25п-ксилол623b74b75g25п-ксилол503b74c75hВ отличие от аддуктов с малеимидами, где отнесение конфигурации первоначально основывалось на сравнении констант спин-спинового взаимодействия J вицинальных протонов вположениях 2 и 3, и изомеру с наибольшей константой J приписана цис-конфигурация, дляединственных полученных аддуктов 75a-h, являющихся маслообразными веществами, вследст-95вие чего проведение РСА исключалось, относительная конфигурация этих соединений была установлена по данным анализа спектра 2D 1H ЯМР соединения 75a и эксперимент по наблюдению ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО).В спектре 2D 1H ЯМР орто-протоны метоксифенильной группы в положении 3 даюткросс-пики с протонами в положениях 3 и 2, что возможно только при транс-конфигурацииметоксифенильной и нитрильной групп (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
