Автореферат (1141370), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Для обеспечения хорошей смачиваемости слизистойоболочки, а также равномерного распределения раствора налоксона, в составразрабатываемого раствора налоксона вводили полоксамер 407, обладающиймукоадгезивнымисвойствами.Длямодельногораствора,содержащего1%полоксамера 407 изучали поверхностно-активные свойства и сравнивали полученныерезультаты с водой очищенной, модельным раствором без добавления полоксамера407 и 1% водным раствором полоксамера. Было показано, что для воды и водногораствора налоксона, не содержащего ПАВ, краевой угол смачивания гидрофобнойповерхности превышает 90 о, работа когезии оказывается в несколько раз большеработы адгезии, что препятствует растеканию раствора налоксона по слизистойоболочке носа.

В присутствии 1 % полоксамера 407 краевой угол смачиванияуменьшается примерно до 70 о, значения работы когезии и работы адгезии становятсясопоставимы, вследствие чего значительно увеличивается коэффициент растекания.Таким образом, была показана целесообразность введения в состав лекарственнойформы полоксамера 407 в концентрации 1%.Затем изучали диализ налоксона из экспериментальных образцов с цельюобоснования введения в состав лекарственной формы активаторов всасывания.Модельные составы представлены в табл. 1, а результаты эксперимента на рис.

1.Таблица 1. Составы модельных растворов налоксона гидрохлоридаНаименование веществаНалоксона гидрохлорид(в пересчете на 100 % безводное вещество)Полиэтиленгликоль 400ПропиленгликольN-метилпирролидонДиметилсульфоксидПолоксамер 407Кислота лимонная моногидратВода очищенная11,021,020,0———1,00,0215,05,0——1,00,0212Номер образца341,01,05,010,015,010,0————1,01,00,020,02до 100 г51,061,010,010,05,0—1,00,0210,010,0—5,01,00,02С (налоксона), %70601234565040302010000,511,522,53Время, чРисунок 1.

Кинетика диализа налоксона гидрохлорида через полупроницаемуюмембрану при проведении теста высвобождениеКак видно из представленных данных, наименьшая скорость и степень диализаналоксона гидрохлорида наблюдается при содержании полиэтиленгликоля 400 (ПЭО400) 20 %. Замена 5 % ПЭО 400 на 5 % пропиленгликоля приводит к резкомуувеличению скорости диализа налоксона гидрохлорида, о которой можно судить поуглу наклона начального участка кривой к оси абсцисс, и степени его диализа втечение 3 часов с 6,24 % до 62,60%.

Замена 10 % ПЭО 400 на 10 % пропиленгликольприводит к дальнейшему повышению скорости диализа налоксона гидрохлорида истепени его высвобождения до 67,66 %. При увеличении содержания пропиленгликолядо 15 % резко уменьшается скорость диализа налоксона гидрохлорида и снижаетсястепень его высвобождения с 67,77 % до 38,47 %. При дополнительном введении всостав препарата 5% N-метилпирролидона скорость диализа налоксона гидрохлоридав первые 30 мин несколько уменьшается, а степень его диализа остается примерно натом же уровне 68,88 %. Дополнительное введение 5 % диметилсульфоксидауменьшило в первый час исследования скорость диализа налоксона гидрохлорида имало повлияло на степень его диализа.

Таким образом, результаты исследованийсвидетельствуют, что оптимальными концентрациями ПЭО 400 ипропиленгликоляявляется 10%, которые обеспечивают максимальные скорость и степень диализа.Затем изучали степень проникновения ПЭО 400 и пропиленгликоля черезполупроницаемую мембрану методом газовой хроматографии. Показано, что ПЭО 400не проникает через полупроницаемую мембрану и в диализате не обнаруживается.Пропиленгликоль быстро переходит из раствора в камеру с водой: 0,25 ч – 13,54 %, 0,513ч – 23,78 %, 1,0 ч – 33,25 %, 2,0 ч – 51,62 %, 3,0 ч –70,65 %.

Затем диализпропиленгликоля замедляется; через 4 часа переходит в раствор 72,15 %.Однимииззначимыххарактеристикназальныхпрепаратовявляютсяосмотические свойства. На рис. 2 представлена кинетика увеличения массы (m)камерысрастворами(кинетикаабсорбцииводырастворами)приразныхконцентрациях гидрофильных компонентов лекарственной формы пропиленгликоля иПЭО 400, взятых в равных массовых соотношениях 1:1.0%5%10%15%20%100m, %80604020000,511,522,533,54Время, часРисунок 2 Кинетика адсорбции воды модельными растворами, содержащими разныеконцентрации смеси гидрофильных растворителей пропиленгликоля и ПЭО.Препарат, не содержащий пропиленгликоля и ПЭО 400, обладает определеннойосмотической активностью и абсорбирует воду во времени, что связано с наличиемполоксамера 407 и налоксона гидрохлорида.Через 3 часа эксперимента раствор с 5 %смеси пропиленгликоля и ПЭО 400 абсорбирует на 16,5 % больше воды, чем растворбез этих гидрофильных растворителей; добавление еще 5 % смеси растворителейувеличивает абсорбцию еще на 12,4 %, добавление еще 5 % – на 11,8 % и еще 5 % – на7,6 %.

При наличии смеси пропиленгликоля и ПЭО 400 в концентрации 20 % препаратабсорбирует в течение 3 часов около 83 % воды, то есть обладает достаточноумереннойосмотическойактивностью,чтобынеоказыватьвыраженногодегидратирующего действия на слизистую оболочку полости носа. Кроме того,слизистуюоболочкукомбинированноебудетприменениепредохранятьотнепроникающегоизбыточногоПЭО400ипересушиванияпроникающегопропиленгликоля, который связывает внутриклеточную воду.Следующим этапом разработки состава назального спрея налоксона сталообоснование выбора регулятора величины рН.

Значимым фактором для химическойстабилизации налоксона гидрохлорида в препарате является рН среды. Диапазон рН14раствора должен составлять от 3,0 до 4,0, в соответствии с требованиями USP 38, BPh,а также НД 42-10711-05 (Налоксона гидрохлорид).В качестве регулятора величины рН использовали кислоту лимоннуюмоногидрат.

Было показано, что с увеличением содержания кислоты лимонноймоногидрата рН препарата понижается. При концентрации лимонной кислотымоногидрата 0,01 % рН находится на верхнем пределе около 4,0, а при 0,03 % – нанижнем пределе около 3,0. Оптимальную величину рН ≈ 3,5 обеспечивает 0,02 %кислоты лимонной моногидрата.В таблице 2 представлен состав разработанной лекарственной формыналоксона.Таблица 2. Состав лекарственной формы налоксона гидрохлоридаКоличество (г) на 100,0 граствора1,2КомпонентыНалоксона гидрохлоридПропиленгликоль10,0Макрогол (ПЭГ) 40010,0Полоксамер 4071,0Кислота лимонная0,02Воды очищеннойдо 100,0Далеедействияобосновываливспомогательныхэффективностьвеществконсервирующеголекарственногопрепаратаантимикробногобезвведениядополнительного консерванта, результаты представлены в таблице 3.Таблица 3.

Эффективность антимикробного консервирующего действия в препаратеНалоксон спрей назальныйТребования ГФ XIII(категория 2)ЭкспозицияИсходнаянагрузкаЧислобактерийКОЕ/г,logсниженияЧислогрибовКОЕ/г,logснижения1105 –11061105 –1106Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)S. aureusATCC6538P1,1710515E. coliATCC25922P.aeruginosa ATCC9027C. albicansNCTC885653A. nigerАТСС164049,051058,501051,051055,45105Требования ГФ XIII(категория 2)ЧислобактерийКОЕ/г,logсниженияЧислогрибовКОЕ/г,logснижения──2 сут──7 сут─14 сут28 сутЭкспозицияИсходныйвысевЧисло микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)S.

aureusATCC6538P9,65105(0,08)E. coliATCC25922P.aeruginosa ATCC9027C. albicansNCTC885653A. nigerАТСС164048,35105(0,03)9,15104(0,97)7,40104(0,15)5,40105(0,004)НОНОНОНО4,35105(0,10)─НОНОНОНО3,75105(0,16)2НУНОНОНОНОНУНУНОНОНОНО2,90105(0,27)2,10105(0,41)НО – жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены (менее 5 КОЕ/гдля S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. аlbicans и менее 10 КОЕ/г для A.

niger);НУ – число жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов не увеличивается.В ходе проведенного исследования было показано, что вспомогательныевещества в препарате налоксон спрей назальный обладают высокой эффективностьюантимикробногоконсервирующегодействиявотношениибактерийидрожжеподобных грибов, так как через 28 суток после инокуляции не наблюдалосьувеличения числа жизнеспособных клеток A.

niger по сравнению с исходнойнагрузкой. Однако антимикробное консервирующее действие в отношении A. nigerоказываетсяменееэффективным,посколькулогарифмснижениячислажизнеспособных клеток A. niger через 14 и 28 суток составил всего 0,27 и 0,41соответственно. Надлежащая эффективность антимикробного консервирующегодействия позволяет сохранять препарату налоксон спрей назальный требуемуюмикробиологическую чистоту как после изготовления, так и при хранении в течениесрока годности.Для оптимизации процессов производства необходимо было дополнительноизучить физические свойства лекарственного препарата, такие как плотность, вязкостьи реологические характеристики. Плотность раствора налоксона гидрохлорида притемпературе 20оС составляет около 1,028 г/см3.

В ходе эксперимента было показано,16что колебания температуры в пределах от 15оС до 25оС несущественно влияют наточность дозирования препарата в баллоны; отклонения от массы дозы входит вустановленные пределы и не превышает массы одной дозы. Реологические свойствараствора влияют на процесс дозирования. Если модельный раствор налоксона по типутечения близок к неньютоновским жидкостям, то возможно возникновениеотклонений при наполнении баллонов. Тип течения препарата близок к типуньютоновской жидкости, однако это пластический тип течения, характеризующийсяследующимипределамитекучести:нижнийпределтекучести0,15Па;экстраполированный предел текучести 0,24 Па; верхний предел текучести 2,05 Па.Также было показано, что раствор налоксона имеет низкую кинематическую (3,282,03мм2·с-1) и динамическую вязкость (3,39-2,08 мПа·с) и сохраняет жидкуюконсистенцию в интервалах температур от 15°С до 30 С, значимых при ведениитехнологического процесса.Следующим этапом исследований являлось обоснование упаковки дляразрабатываемойлекарственнойформы.Вэкспериментальныхисследованияхиспользовали следующие насосы-дозаторы и насадки-распылители: дозирующиенасосы типа 20 MSP 6/50, снабженные насадкой-распылителем для назальноговпрыскивания с защитным колпачком типа V04.1450 + V16.83 производства фирмы«CosterTechnologieSpecialiS.p.a.»(Италия);дозирующиенасосытипаSP270/J/S/20mm/ARGT/D50/ BD50I/BD50/TR100, снабженные насадкой-распылителемдляназальноговпрыскиваниясзащитнымколпачкомтипаEMBTPPE/NASALBI.AB3959/ BLC/CAP 792 производства фирмы «Rexam DispensingSystems» (Швейцария).

Характеристики

Список файлов диссертации