Автореферат (1141370), страница 2
Текст из файла (страница 2)
и др. В работе использованы методы фармакопейного анализа,включенные в Государственную Фармакопею РФ XIII издания. Также были учтенытребования и рекомендации, представленные в руководствах под редакциейВ.В. Береговых: «Валидация аналитических методик для производителей лекарств»,Н.В. Юргеля и др.: «Руководство по валидации методик анализа лекарственныхсредств», С.Н. Быковского и др.: «Руководство по инструментальным методамисследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов».При проведении исследования использованы:метод создания и редактирования документов, объектно-документальныйанализ, патентный поиск;6химико-фармацевтические методы: потенциометрия, УФ-спектрофотометрия,высокоэффективная жидкостная хроматография, газовая хроматография, ротационнаявискозиметрия;фармакопейные методы анализа лекарственных форм;статистические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходеэкспериментальной работы.Достоверность научных положений и выводовПри проведении экспериментальной работы использовано сертифицированноесовременноеоборудование,методомстатистическойобработкиустановленавоспроизводимость и правильность результатов исследований, что позволяет считатьих достоверными.Апробация результатов исследованияМатериалы научных исследований по теме диссертации были представлены наIV Всероссийской научно–практической конференции с международным участием«Инновации в здоровье нации» Санкт-Петербург, 9-10 ноября 2016 года и на IМеждународнойнаучно-практическойконференции«Современнаямедицина:Традиции и инновации» Ставрополь, 30 ноября 2016 г.
Работа прошла апробацию накафедре фармацевтической технологии образовательного департамента Институтафармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (29 марта 2017 года, г. Москва).Личный вклад автораЛичный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов внаучных публикациях. Диссертантом проведены исследования технологическиххарактеристик модельных смесей; определены технологические показатели качестваназального спрея; проведена обработка результатов при обосновании составалекарственной формы.
Разработан состав и технология производства назальногоспрея. Определены показатели качества лекарственной формы.Внедрение результатов исследованияНаучно-практическиерезультатыисследованиявнедренывработуОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», лабораторный регламент напроизводство назального спрея и НД апробированы на опытно-промышленномпроизводстве в ОАО «Мосхимфармпрепараты» им.
Н.А. Семашко» (акт о внедрении7от 14.11.2016 года).Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрефармацевтической технологии образовательного департамента Института фармации итрансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МинздраваРоссии (акт № 09/2017 от 01.09.2017 года).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 – технологияполучения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют областиисследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальноститехнология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической наукиДиссертационная работа выполнена в соответствии с планами научноисследовательских работ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М. Сеченова МинздраваРоссии и является фрагментом исследования по теме «Развитие научных и научнометодических основ, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрении иприменениилекарственныхсредств»(номергосударственнойрегистрации01201261653).Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 189страницах машинописного текста и состоит извведения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы,результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а такжеПриложения.Работаиллюстрирована43таблицамии18рисунками.Библиографический указатель включает 142 источника, из них 114 на иностранныхязыках.ПубликацииМатериалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, из которых 3являются статьями в журналах, включенных в перечень ведущих периодическихизданий ВАК РФ, получен патент на изобретение № 2572217 от 21.10.2013 года.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследованийОбъектом исследования являлась субстанция налоксона гидрохлорида (ЛСР004169/08-300508, НД 42-14673-07 производитель «АспенОсс Б.В.», Нидерланды).При разработке состава и технологии назального спрея налоксона использовалиследующие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и8отвечающиетребованиямпропиленгликоль(TorayFineChemicals,соответствующей(JLC-ChemieHandelsGmbH,Китай),нормативнойГермания),N-метилпирролидондокументации:диметилсульфоксидPharmasolve®(ISP,США),полиэтиленгликоль 400 (Макрогол 400®, Merck, Германия), полоксамер 407(Kolliphor® P 407, BASF, Германия), кислота лимонная моногидрат (Merck, Германия).Физико – химические характеристики и показатели качества модельныхрастворов налоксона гидрохлорида – рН, вязкость, плотность раствора определяли постандартным методикам, описанным в ГФ XIII, при помощи рН-метра «Metrohm 827lab» (Швейцария) со стеклянным электродом, вискозиметра Убеллоде и пикнометра.Определение поверхностного и натяжения проводили на границе жидкость/воздух пометоду наибольшего давления пузырька на приборе Ребиндера, определениемежфазного натяжения – сталагмометрически на границе водных растворов ивазелинового масла: по массе и объёму капли.Для изучения кинетики адсорбции воды растворами использовали методравновесного диализа через полупроницаемую мембрану (целлофан (ГОСТ 7730-89)).Микробиологическуючистотуиэффективностьантимикробногоконсервирующего действия определяли согласно методикам ГФ XIII.
Испытаниямодельных растворов налоксона гидрохлорида на микробиологическую чистотупроводили согласно ОФС 1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота» категория 2.Для разработки и проверки пригодности методики использовали следующие штаммытест-микроорганизмов: Bacillus cereus ATCC10702, Escherichia coli ATCC25922,Salmonella tуphimurium 55, Staphylococcus aureus ATCC6538-Р, Pseudomonas aeruginosaATCC9027, Candida albicans NCTC885-653, Aspergillus niger ATCC16404.Для проведения испытаний эффективности антимикробного действия консерванта всоставе препарата налоксон спрей назальный использовали следующее оборудование:термостат суховоздушный с охлаждением ТСО-1/80 СПУ от +5С до +60С; ∆ =±1,5С (хранение инокулированных образцов, инкубация питательных сред длявыращивания грибов); термостат суховоздушный ТС-80М-2 от +28С до +55С; ∆ =±1,0С (инкубация питательных сред для выращивания бактерий); баня водяная L 32до +150С; ∆ = ±0,8С (хранение расплавленных питательных сред при высевахдвухслойным методом).
В соответствии с требованиями ОФС 1.2.4.00011.15«Определение эффективности антимикробных консервантов» в качестве питательныхсред для подготовки рабочих культур тест – штамм бактерий и определения числа9бактерий использовали соево – казеиновый агар, для подготовки рабочих культур иопределения общего числа грибов – сабуро-глюкозный агар.Реологические исследования проводили в соответствии с требованиямиОФС 1.2.1.00015.15 «Вязкость» на ротационном вискозиметре с коаксиальнымицилиндрами «Rheolab QС – AntonPaar» (Германия). Строили реограммы, отражающиезависимость касательного напряжения сдвига r от градиента скорости сдвига Dr. Покривойтекучестиопределялитиптечениясистемы,нижний,верхнийиэкстраполированный пределы текучести, кинетическую и динамическую вязкость.Согласнотребованиямсовременнойнормативнойдокументации,длялекарственного препарата налоксона гидрохлорида в форме назального спреяоценивалиследующиепоказателикачества:определениеподлинностииколичественное определение налоксона гидрохлорида и пропиленгликоля методамиВЭЖХ и ГХ, посторонние примеси методом ВЭЖХ, определение высвобожденияналоксона гидрохлорида и пропиленгликоля из модельных растворов методом диализачерез полупроницаемую мембрану, определение содержания пропиленгликоля вдиализате методом ГХ, определение осмоляльности раствора.Для идентификации лекарственных веществ и количественного определенияметодом ВЭЖХ согласно ОФС 1.2.1.2.0005.15 «Высокоэффективная жидкостнаяхроматография» использовали хроматограф Shimadzu в следующей комплектации:насос LC-20AD, автосамплер SIL-20A, детектор SPD-20AV, термостат CTO-20AS,системный контролер CBM-20 ALITE; методом ГХ в соответствии с требованиямиОФС 1.2.1.2.0004.15 «Газовая хроматография» на хроматографе Shimadzu GC-2014 сFID-детектором,оснащенныйавто-инжекторомAOC-5000.Определениеосмоляльности растворов проводили по снижению температуры их замерзания намиллиосмометре-криостате термоэлектрическом МТ-5 (ОАО НПП «Буревестник»,Россия) в соответствии с требованиями ОФС 1.2.1.0003.15 «Осмолярность».Для препарата налоксона гидрохлорида в форме назального спрея в первичнойупаковкепроводилитакжеследующиеиспытания:проверкаупаковкинагерметичность, проверка насоса дозатора, средняя масса дозы, определение массыдоставляемойдозы,определениеоднородностимассыдоставляемойдозы,определение количества извлекаемых доз (ОФС 1.4.1.0002.15«Аэрозоли и спреи»), атакжеопределениераспределениякапельпоразмерам(ОФС1.2.1.0008.15«Определение распределения частиц по размеру методом лазернойдифракции света») на лазерном дифрактометре «Spraytec laser-diffraction system»10(«Malvern Instruments», Великобритания) и определение качества распыления постатическим отпечаткам факела распыления.Валидацию аналитических методик количественного определения налоксонагидрохлорида и пропиленгликоля в лекарственной форме проводили по следующимпоказателям:специфичность,правильность,прецизионность(сходимость),линейность, диапазон применения.Статистическую обработку данных проводили в программе MS Office Excel2013.
Для оценки различий средних использовали критерии на основе t–статистикиСтьюдента.Результаты исследованийНа первом этапе исследования проводилось обоснование выбора пути введениялекарственной формы налоксона. Путь введения налоксона должен быть пригоднымдля оказания первой помощи немедицинским персоналом на уровне общественныхорганизаций. Кроме того, разработанная лекарственная форма должна иметь большийсрок годности, ввиду предоставления данной лекарственной формы семьямнаркозависимых и внебольничным организациям. Также, учитывая ситуацию оказанияпервой помощи пострадавшему, необходимо, чтобы данная лекарственная форманалоксона быстро абсорбировалась и оказывала системное действие достаточное дляустранения угнетения дыхания, вызванного передозировкой опиоидами.
Для выбора иобоснования пути введения налоксона в разрабатываемой лекарственной форме, былпроведен отбор, проходивший в три этапа: 1) оценка всех 112 путей введениялекарственных средств, приведенных в рекомендациях FDA. Для каждого из 112возможных путей введения, рассматривали потенциальную применимость в качественеинъекционного пути введения налоксона для оказания первой помощи припередозировке опиоидами лицами без медицинского образования; 2) оценкапригодности путей введения, выбранных путем первичного скрининга; 3) отбор путейвведения, согласно критериям включения: а) Пригодность для проведения неотложнойпомощи при передозировке; б) Отсутствие риска возникновения осложнений припередозировке; и проведено сравнение отобранных путей введения с эталоном –инъекционным раствором налоксона. Таким образом, входе проведенного отбора,интраназальный путь введения был выбран, как удовлетворяющий всем требованиям,предъявляемым к разрабатываемой новой неинъекционной лекарственной форменалоксона.11На основании сравнительных фармакокинетических исследований установлено,что при интраназальном введении биодоступность налоксона в среднем составляет30%, поэтому была выбрана концентрация лекарственного вещества в спрее 1,2% впересчете на чистое вещество.На следующем этапе проводили разработку состава интраназального спреяналоксона гидрохлорида.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
