Автореферат (1141370), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Препарат дозировали по 10,0 г в баллоны алюминиевыемоноблочные фирмы «Linhard GmbH&Co KG» (Германия) типа D 22.0 DDG – 28(диаметром 22 мм и высотой 58 мм) c внутренним лаковым покрытием Gold tubalacE/P 716.050. Эти баллоны герметизировали указанными дозирующими насосами.Выбранные виды упаковки сравнивали по следующим параметрам: массадоставляемой дозы, однородность масс доставляемых доз, количество извлекаемыхдоз – при первом использовании и после перерыва в 24 часа и 7 дней; исследованиефункционирования при смене температур; обоснование минимального наполнения;осаждение препарата на насадке-распылителе; определение распределения капель поразмерам в аэрозольной струе; определение факела распыления. По результатамисследований нами обоснован выбор упаковки для налоксона спрея назального:баллоны алюминиевые моноблочные, герметизированные насосом-дозатором типа 2017MSP 6/50 и снабженные насадкой-распылителем с защитным колпачком типаV04.1450 + V16.83.Следующим этапом была разработка методик показателей качества готовойлекарственной формы.
В основу были взяты методики общих фармакопейных статей,адаптированные применительно к разработанному препарату. Предложены методикиидентификациииколичественногоопределенияналоксонагидрохлоридавлекарственном препарате методами ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрии, методикаопределения пропиленгликоля методом газожидкостной хроматографии, определениепосторонних примесей методом ВЭЖХ.
Все разработанные методики быливалидированывсоответствиисдействующимитребованияминормативнойдокументации по следующим валидационным характеристикам: специфичность;правильность; прецизионность (сходимость); линейность; диапазон применения.Далее проводили исследование стабильности назального спрея налоксона впроцессе хранения.
На хранение закладывались три серии препарата. Контролировалиследующие показатели качества, представленные в таблице 4, с периодичностью 3месяца. Лекарственный препарат стабилен в течение 27 месяцев, что согласно ОФС1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств», позволяет сделать заключение осроке годности 2 года.Технологическая схема производства препарата Налоксон спрей назальныйпредставлена на рисунке 4.Таблица 4.
–Показатели и нормы качества препарата Налоксон спрей назальныйПоказательОписаниеМетодВизуальныйПодлинностьНалоксонагидрохлоридВЭЖХОФС 1.2.1.2.0005.15«Высокоэффективнаяжидкостнаяхроматография»18НормыПрозрачная бесцветная жидкость, котораянаходитсяваэрозольномбаллоне,герметизированномнасосом-дозатором,укомплектованным насадкой-распылителем сзащитным колпачком. Препарат выдается избаллона через насадку-распылитель в видеаэрозольной струи, представляющей собойдиспергированные в газовой среде жидкиечастицыНа хроматограммах испытуемого раствора,полученных в разделе «Количественноеопределение.Налоксонагидрохлорид»,долженобнаруживатьсяпик,времяудерживания которого совпадает со временемудерживанияпиканалоксонанаПоказательПропиленгликольрНПрозрачностьЦветностьИспытаниеупаковки:1.
Проверкаупаковки нагерметичность2. Проверканасоса-дозатораМетодНормыхроматограммах раствора сравнения сточностью ±2 %УФНа УФ-спектре испытуемого раствораспектрофотометрияпрепаратадолженбытьмаксимумОФС 1.2.1.1.0003.15оптического поглощения при длине волны«Спектрофотометрия в (281±2) нмультрафиолетовой ивидимой областях»Качественная реакция 2 мл препарата должны давать качественнуюна хлоридыреакцию на хлоридыОФС 1.2.2.2.0009.15«Хлориды»ГХНа хроматограммах испытуемого раствора,ОФС 1.2.1.2.0004.15полученных в разделе «Количественное«Газоваяопределение.
Пропиленгликоль», долженхроматография»обнаруживаться пик, относительное времяудерживаниякоторого(относительновнутреннего стандарта) должно совпадать сотносительным временем удерживания пикапропиленгликоля (относительно внутреннегостандарта) на хроматограммах растворасравненияПотенциометрический От 3,0 до 4,0ОФС 1.2.1.0004.15«Ионометрия»ОФС 1.2.1.2.0007.15Препарат должен быть прозрачным«Прозрачность истепень мутности»ОФС1.2.1.2.0006.15 Препарат должен быть бесцветным«Степеньокраскижидкостей»ВизуальныйНе должно быть мокрыхфильтровальной бумагеВизуальныйПоявлениеаэрозольнойструидолжнопроисходить после нажатия на насадкураспылитель не более чем 5 раз.
Допускаетсяпри отсутствии струи нажать на насадкураспылитель еще один раз. В дальнейшемпоявлениеаэрозольнойструидолжнопроисходить после первого нажатия нанасадку-распылительОт 0,0476 г до 0,0644 г3. Средняя масса Расчетно-весовойдоставляемой дозыметод19пятеннаПоказательМетодНормы4. ОднородностьЕвропейскаяПри испытании на 9 баллонах индивидуальнаямассы доставляемой фармакопея. Расчетно- масса доставляемой дозы только для двухдозывесовой методбаллонов может отклоняться от среднеймассы доставляемой дозы более чем на (±25%), но не более чем на (±35 %)5. Количествоизвлекаемых дозМикробиологическая чистотаПосторонниепримесиЛюбаяиндивидуальная неидентифицированная примесьСумма примесейКоличественноеопределениеНалоксонагидрохлорид(С19Н22СlNO4)Метод подсчетаНе менее 150ОФС 1.2.4.0002.15В препарате допускается общее число«Микробиологическая жизнеспособных аэробных бактерий и грибовчистота»(суммарно) не более 102 в 1 мл.Допускается наличие энтеробактерий идругих грамотрицательных бактерий не более101 в 1 млНе допускается наличие Staphylococcus aureusв 1 млНедопускаетсяналичиеPseudomonasaeruginosa в 1 млВЭЖХОФС 1.2.1.2.0005.15При выпуске: не более 0,5 %; в течение срока«Высокоэффективная хранения: не более 1,0 %жидкостнаяхроматография»При выпуске: не более 1,0 %; в течение срокахранения: не более 2,5 %МаркировкаВЭЖХОт 11,4 мг до 12,6 мг в 1 г препаратаОФС 1.2.1.2.0005.15«Высокоэффективнаяжидкостнаяхроматография»ОФС1.2.1.2.0004.15 От 95,0 мг до 105,0 мг в 1 г препарата«Газоваяхроматография»По 10 г в баллоны алюминиевые моноблочные с внутренней защитой,герметизированные насосом-дозатором, снабженные насадкойраспылителем с защитным колпачком.
Каждый баллон вместе снасадкой-распылителем и защитным колпачком, а также инструкциейпо медицинскому применению помещают в пачку из картонаВ соответствии с НДХранениеПри температуре от 15С до 25С. Не замораживатьПропиленгликоль(С3Н8О2)Упаковка20ВР. 2.1.Подготовка воздухаВР.2.2.Подготовка дез. раствора длясанитарной обработкиВР.2.3.Обработка помещений иоборудованияВР. 2.4.Подготовка персоналаВР.
2.5.Подготовка технологическойодеждыВР.3.1.ТП. 4.1.ТП.4.2.ВР.1.Кх, КмПодготовка водыочищеннойВР.2.Кх, КмСанитарнаяобработкапроизводстваОтходыВР.3.КтКт, КхПодготовка сырьяПотериТП.4.Кт, КхПолучение препаратаНалоксон растворнерасфасованныйОтвешивание компонентовСмешивание сырья, дегазацияФильтрование раствораПотериУМО. 5.1. Подготовка баллоновУМО. 5.2. Фасовка раствора игерметизация баллоновнасосамиУМО. 5КтФасовка, упаковка,маркировкаНекондиционные упаковкина сжиганиеУМО. 5.3. Маркировка баллонов иупаковка в пачкиНа склад готовойпродукцииУМО. 5.4.
Упаковка пачек с препаратомв групповую упаковкуПО 6.КхНа стадию ТП. 4.ПотериПереработка используемых отходовРисунок.4. Технологическая схема получения лекарственного препарата налоксонспрей назальный21Общие выводы:1) В результате анализа технологических свойств субстанций налоксона гидрохлоридаобоснована возможность получения лекарственной формы с интраназальным путемвведения – назального спрея налоксона.2) Изучение научных публикаций и технической документации фирм-производителейвспомогательных веществ позволил выявить ассортимент вспомогательных веществ,перспективных для разработки лекарственной формы.
На основе изучения физикохимических характеристик действующего и вспомогательных веществ разработансостав назального спрея налоксона, способного равномерно распределяться послизистой оболочке, обладающего оптимальными осмотическими, реологическими ибиофармацевтическими характеристиками.3) Разработана технология получения лекарственной формы налоксона в виде спрея.Апробирование разработанной технологии в условиях опытного производства показалоее воспроизводимость.4) Обоснован выбор упаковки спрея и установлен срок годности лекарственнойформы, который составил 2 года.5) Разработаны и валидированы методики анализа лекарственной формы, в том числеопределение подлинности спрея налоксона методами высокоэффективной жидкостнойхроматографии, газовой хроматографии и УФ-спектрофотометрии, количественноеопределение налоксона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии,пропиленгликоля–газовойхроматографией.Изучение показателейкачестваполученного спрея подтвердило, что он соответствует современным требованиям повсем фармакопейным показателям, установленным для данной лекарственной формы.6) На основании результатов исследований разработаны нормативная документация илабораторный регламент на производство лекарственной формы налоксона спреяназального.Практические рекомендации-Рекомендуется внедрение результатов работы в учебный процесс на кафедрахфармацевтической технологии фармацевтических факультетов.-Припроизводствелекарственногопрепаратанафармацевтическихпредприятиях рекомендованные комплектующие (баллончики, насосы-дозаторы,насадки-распылители)могутбытьзамененынакомплектующиедругихпроизводителей и марок при сохранении предложенной рецептуры назального спрея ипроведения необходимых исследований стабильности препарата.22Перспективы дальнейшей разработки темыПроведение комплекса клинических исследований с целью дальнейшейгосударственнойрегистрациилекарственногопрепаратавМинистерствездравоохранения Российской Федерации.СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.
Тимченко, О.В. Фармакокинетическое обоснование концентрации и дозы налоксонагидрохлоридаприфармацевтическойразработкепрепаратаНалоксон,спрейназальный / Тимченко О.В., Безуглая Е.П., Орлова И.Н., Бариев Э.А. // Фармаком. 2013. - №2. - С.30-332. Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксонагидрохлорида и способ её получения: пат.
2572217 Рос.Федерация: МПК 61К 31/485,61К 47/00, 61К 9/12, 61Р 25/36 / Бариев Э.А. и др.; заявитель и патентообладательРоссийская Федерация. - №2013146906/15; заявл. 21.10.2013; опубл. 27.12.2015, Бюл.№123. Ляпунов, Н.А. Микробиологическое изучение назального спрея, содержащегоконсервант пропиленгликоль / Ляпунов Н.А., Бардаков А.И., Бариев Э.А., БезуглаяЕ.П., Дунай Е.В., Жемерова Е.Г. // Фармация. - 2014. - №8 - С. 16-194.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
