Диссертация (1141286), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Математическое моделирование процессов высвобождения подтвердилоделение профилей на условные 2 группы рассчитанными значениями119констант высвобождения. Все образцы характеризуются Super Case IIмеханизмом транспорта (показатель n > 1), кроме образца C10/ЕPO, длякоторого характерен аномальный транспорт.12. По результатам исследования мукоадгезивной способности образцыинтерполиэлектролитных комплексов распределились следующим образом:C2020/EPO>C71g/EPO C10/ EPO> N AA-1/EPO>C71g/ХТЗ.13. Увеличение времени синтеза образцов поликомплексов до 7 сутокприводит к получению наиболее выраженных мукоадгезивных свойств,которыеобусловленыионизированныхприсутствиемкарбоксильныхгрупп,наповерхностикоторыечастицобуславливаютотрицательный заряд частиц и их взаимодействие с олигосахариднымицепями муцина.14.
УвеличениедолиЕРОвсоставеявляетсяпричинойповышениямукоадгезии (C71g-EPO, C10-EPO, N AA-1-EPO), что связано совзаимодействием положительно-заряженных диметиламиногрупп EPO сотрицательно-заряженными цепями муцина, содержащими карбоксильныегруппы остатков сиаловых кислот и сульфоэфирных групп на концахсахаристых остатков.15. Образец, полученный на основе C2020-EPO имеет обратную тенденцию:при возрастании доли С2020 в структуре, мукоадгезия увеличивается, чтосвязано со способностью карбоксильных групп к образованию водородныхсвязей с олигосахаридными цепями муцина.16. Анализ размера и поверхностного заряда частиц показал, что полученныеобразцы ИПЭК обладают наноразмерностью, заряд частиц зависит отприсутствия свободных ионизированных карбоксильных групп Carbopol®(Noveon®), либо положительно-заряженных диметиламиногрупп EPO наповерхности.17.
При увеличении времени синтеза до 7 суток наблюдается увеличениеразмера частиц вследствие их агрегации (С2020-ЕРО, С10-ЕРО, NAA-1EPO).12018. Оптимальным составом для получения быстродиспергируемых таблетокявляется композиция: NAA-1-EO 1-2 (20%), сиропа мальтодекстрина 40,9%,спана-80 (0,5%).19.
Приисследованиитоксичностивведениевсехдозобразцовполикомплексов и индивидуальных полимеров не приводило к гибелиживотных, у мышей и у крыс не было отмечено признаков интоксикации, иих поведение не отличалось от такового у животных контрольной группы.20. Исследуемые образцы при ежедневном введении в течение 14 дней неоказываливлияния«открытомполе»,наповеденческиенеизменяяхарактеристикипоказателейживотныхдвигательнойвиисследовательской активности по сравнению с контрольной группой.21. Врезультатефармакокинетическихисследованийобразцыполикомплексов разделились на две группы: C 71g/ЕPO характеризуетсявысвобождением равномерного количества ДН в верхних отделах ЖКТ с 1–го по 8 час эксперимента с последующим снижением концентрации ЛВ всыворотке крови к концу эксперимента,а другие образцы ИПЭК -C2020/ЕPO, C71g/ХТЗ НВ, N AA-1/ЕPO и референтный препарат«Вольтарен®ретард»-характеризуются«кишечным»типомвысвобождения, так как первые 3±1 часа высвобождается небольшоеколичество ЛВ.22.
Фармакокинетические параметры подтверждают, что все исследуемыеобразцы разделились на две группы: первая, к которой относитсяC71g/ЕPO, обеспечивает пролонгированное высвобождение ЛВ в течение 8часов преимущественно в верхних – проксимальных отделах ЖКТ; втораягруппа образцов больше подходит для систем доставки ЛВ в дальние дистальные отделы ЖКТ, так как 8 ≤tmax ≤12.23. Наибольшей биодоступностью обладают комплексы, отнесенные к типусистем с «кишечным» высвобождением ДН:C71g/ХТЗ (95,23%), N AA-1/EPO (101,63%).C2020/ЕPO (96,23%),121ЗАКЛЮЧЕНИЕТаким образом, полученные на основе исследуемых марок полимеровинтерполиэлектролитные комплексы позволяют создать новые системы доставкилекарственныхвеществ-поликомплексныйматричныйносительс-модифицированным высвобождением.
Преимуществом носителей является ихбезопасность,таккакисходные(со)полимерыотносятсякполимерамфармацевтического назначения, которые на протяжении многих десятилетийиспользовалисьвфармацевтическойпромышленности.Крометого,этоподтверждается экспериментально в работе при исследовании токсичности.Технологическиесвойстваобразцовинтерполиэлектролитныхкомплексовпревосходят индивидуальные (со)полимеры, что позволит значительно сократитьчисло используемых вспомогательных веществ при получении лекарственнойформы. Диффузионно-транспортные свойства носителей показали способностьобеспечивать направленную доставку диклофенака натрия в область толстогокишечника: с постепенным характером и с замедленным типом высвобождения.Исследования мукоадгезивных свойств образцов интерполиэлектролитныхкомплексов показали перспективность их использования при разработкемукоадгезивных, а также быстродиспергируемых ЛФ.Согласно проведенным результатам исследования становится возможнымиспользование поликомплексных матричных носителей при создании различногорода систем, не только замедляющих высвобождение ЛВ – пролонгированныхформ или локализующих высвобождение в заданном отделе кишечника(отсроченноевысвобождение),ноиобеспечивающихнемедленноевысвобождение - из быстродиспергируемых таблеток в ротовой полости.122ОБЩИЕ ВЫВОДЫОсновные итоги выполнения диссертационного исследования сводятся кследующим положениям:1.Получены образцы ИПЭК Carbopol® 71g/ Eudragit® EPO, Carbopol®2020 NF/ Eudragit® EPO, Carbopol® 10 Ultrez/ Eudragit® EPO, Noveon ® AA-1/Eudragit® EPO, Carbopol® 71g/ хитозан и установлено, что они обладают лучшейсыпучестью согласно изученным технологическим характеристикам (уголестественного откоса 45,0°), насыпной плотностью (показатель Хауснера = 1,34),фракционным составом по сравнению с исходными сополимерами.2.Показано, что диффузионно-транспортные свойства пероральныхобразцов ИПЭК в средах, имитирующих рН ЖКТ, обеспечивают направленнуюдоставку ДН в область толстого кишечника: с постепенным характеромвысвобождения (англ.
«delayed») - на основе Carbopol®2020/Eudragit® ЕPO,Carbopol®71g/Eudragit® ЕPO; с отсроченным типом высвобождения (англ.«intestinal») - на основе Carbopol®71g/хитозана, Noveon®NAA-1/Eudragit® ЕPO.3.Разработанатехнологияполученияматричныхтаблетокполикомплексных носителей с ДН для модифицированного высвобождения втолстом отделе кишечника4.Доказано, что образцы являются практически нетоксичными (ЛД-50не определяется при введении в желудок в максимальной дозе 3000 мг/кг) и при14 дневном введении не оказывают влияния на центральную нервную системупри исследовании острой токсичности.5.Согласно биофармацевтической оценке в экспериментах in vivo смодельным веществом ДН показано, что исследуемые образцы делятся на 2группы: 1- обеспечивающие пролонгированное высвобождение в проксимальныхотделахЖКТ,направленноеtmax≤8(Carbopol®71g/Eudragit®ЕPO);высвобождениевдистальных2-обеспечивающиеотделахЖКТ,tmax=12(Carbopol®2020/Eudragit® ЕPO).6.Установлено, что при сравнительном исследовании мукоадгезивныхсвойств образцов убывает в последовательности: Carbopol®2020/Eudragit® ЕPO >123Carbopol®71g/Eudragit® ЕPO >Carbopol®10/Eudragit® ЕPO > Noveon®NAA-1/Eudragit® ЕPO > Carbopol®71g/хитозан.7.Разработанатехнологияполучениябыстродиспергируемыхлекарственных форм с трансмукозальной доставкой на основе синтезированныхполикомплексных носителей, оптимальным составом обладает композициясостава: NAA-1-EPO в мольном соотношении 1:2 ‒ 20%, сиропа мальтодекстрина‒ 40,9%, спана-80 ‒ 0,5%, имеющая среднее время распадаемости 26,3 секунды,средний размер частиц 114,0 нм, поверхностный заряд -15,7.Практические рекомендации«Поликомплексныйхимическихиматричныйноситель»химико-фармацевтическихможетзаводахидальнейшего его применения в производстве ЛФпроизводитсяфабрикахснацелью– таблеток ДН смодифицированным высвобождением.Перспективы дальнейшей разработки темы«Поликомплексныйтолькодляматричный носитель» является перспективным непроизводствапероральныхвысвобождением, но и для разработки новойтаблеток с АФИ.ЛФсмодифицированнымЛФ – быстродиспергируемых124СПИСОК СОКРАЩЕНИЙCarbopol® (2020 NF, 71g NF, 10 Ultrez) – C2020, C71g, C10Eudragit® EPO – EPONaКМЦ – натриевая соль карбоксиметилцеллюлозыNoveon® AA-1 – NAA-1АК – акриловая кислотаАФИ – активный фармацевтический ингредиентАЭПЭ – аллиловый эфир пентаэритритаБПК – белок-полимерный комплексГПЦ – гидроксипропил целлюлозаДВГ - дивинилгликольДЛ-100 – доза или концентрация вещества, вызывающая 100% гибельорганизмовДН – диклофенак натрияДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаЖКТ – желудочно-кишечный трактИБ - ибупрофенИПК – интерполимерный комплексИПР – интерполимерная реакцияИПЭК – интерполиэлектролитный комплексКМЦ - карбоксиметилцеллюлоза125ЛВ – лекарственное веществоЛП – лекарственный препаратЛПНП – липопротеин низкой плотностиЛПС - липополисахаридЛФ – лекарственная формаМ.м.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
