Диссертация (1141286), страница 13
Текст из файла (страница 13)
В связи с этим соотношение исходных компонентов(ИПЭК:ЛВ) было подобрано 1:1. Матрицы на основе ИПЭКC2020/ЕPO,C71g/ЕPO, C 71g/ХТЗ не разрушились в течение всего времени эксперимента ипостепенно высвобождали ЛВ (рис. 7). Показатели высвобождения к концуэксперимента составляют от 45 до 70%. Профили высвобождения из трех матрицсхожи и практически повторяют друг друга, все три поликомплекса согласноклассификации, имеют профиль высвобождения «по уравнению первого порядка»[129].Образцы других ИПЭК C10/ЕPO, N AA-1/ЕPO и теофиллина разрушились втечение первого часа эксперимента при пребывании их в среде со значениемрН=1,2, имитирующей желудок.Вторым ЛВ был выбран диклофенак натрия, который в отличие оттеофиллина является труднорастворимым.
Исходные компоненты (ИПЭК:ЛВ)были подобраны в соотношении 0,5:1. Согласно проведенным испытаниямпрофили высвобождения диклофенака натрия (рис. 8) из всех образцов ИПЭКможно разделить на 2 группы: обеспечивающие постепенный и, практически,идентичный характер высвобождения ДН, начиная с первой среды, имитирующейначальныеотделыкишечника(С2020/ЕРО,С71g/ЕРО)и,систем,демонстрирующих замедленное высвобождение с выраженной лаг-фазой (tlag ≈ 3ч; С71g/ХТЗ, NAA-1/ЕPO, C10/EPO и ВР). У поликомплекса на основе N AA-1 /ЕPO можно также отметить, что при пребывании матрицы с ЛВ в среде со78значением рН=6,8 степень высвобождения возрастает, что объясняется большейнабухаемостью этого образца в исследуемой буферной среде.рН=1.2рН=5.8рН=6.8рН=7.4Рис.
7. Высвобождение теофиллина из матриц на основе ИПЭК C2020/ЕPO,C71g/ЕPO, C 71g/ХТЗ.Таким образом, изучаемые образцы разделились на две группы: спостепенным характером высвобождения - на основе C 2020/ЕPO, C71g/ЕPO и сзамедленным типом высвобождения ЛВ - на основе С71g/ХТЗ, NAA-1/ЕPO.Для более детального изучения процессов высвобождения ДН из образцовИПЭК был проведен его анализ путем математического моделирования процессоввысвобождения диклофенака натрия из изучаемых поликомплексных матриц поуравнению Korsmeyer-Peppas (таблица 6).
Анализ показал, что деление профилейна условные 2 группы подтверждается и рассчитанными значениями константвысвобождения. Все образцы характеризуются Super Case II механизмомтранспорта (показатель n > 1) [96]. Коэффициент корреляции, характеризующийнаиболее близкую совпадаемость экспериментальных значений с теоретическирассчитанными (R2=0,99), наблюдается у образца C2020/ЕPO.79рН=1.2рН=5.8рН=6.8рН=7.4Рис. 8. Высвобождение диклофенака натрия из матриц ИПЭК в сравнении сВольтареном® ретард (ВР).Учитывая характер сравниваемых профилей [141], обсчёт кривых былпроведен на соответствие кинетике первого порядка, что привело и к возрастаниюR2. Для образца ИПЭК C10/ЕPO характерен аномальный транспорт. Наибольшийкоэффициент корреляции и соответствие кинетике первого порядка наблюдаетсяу образцов C 2020/ ЕPO, C10/ЕPO (0,99).
Наименьшая константа высвобождениянаблюдается у образцов C71g/ ХТЗ, N AA-1/ЕPO (1,5-1,6).Таким образом, проведенная оценка кинетики высвобождения исследуемыхin vitro образцов ИПЭК с модельными ЛВ показала перспективностьполикомплексов как новых носителей для доставки ЛВ, в связи с этим былипроведены дальнейшие исследования по разработке технологии получениятаблетированных форм с целью их исследования в экспериментах in vivo.80Таблица 6Результаты математического моделирования процессоввысвобождения диклофенак натрия из изучаемых поликомплексных матрицпо уравнению Korsmeyer-PeppasПараметрыNАА-1/ EPO C2020/EPOC71g/ EPOC71g/ХТЗЭкспонентавысвобождения(n)1,58±0,0761,33±0,051,16±0,061,17 ±0,09 0.80 ±0.03Константавысвобождения(k)1,57±0,195,02±0.406,76±0,691,64±0.237.74± 0.37Коэффициенткорреляции (R2)0,989810,993690,984450,970170.99123МеханизмтранспортаSuperCase-IIтранспортSuperCase-IIтранспортSuperCase-IIтранспортSuperАномальCase-IIныйтранспорт транспорт0,991240,986300,98022Соответствие0,99363кинетике1-ого2порядка (R )C10/EPO0.993083.8.
Разработка технологии получения поликомплексныхматричных таблеток диклофенака натрия пролонгированногодействия с доставкой в толстый отдел кишечникаСогласно проведенным исследованиям образцы ИПЭК показали себя какперспективные носители для доставки ЛВ в толстый отдел кишечника. В связи сэтим разработана технологическая схема (рис. 9) по получению поликомплексныхматричных таблеток с диклофенаком натрия.81Рис. 9. Технологическая схема получения поликомплексных матричныхтаблеток ДН пролонгированного действия с доставкой в толстый отделкишечника (где ТП – технологический процесс, ВР – вспомогательные работы, Кх,Кт, Км – контроль химический, технологический, микробиологический).823.9. Исследование мукоадгезивных свойств ИПЭКСледующим этапом исследований явилось получение и исследованиемукоадгезивных свойств ИПЭК.
Для исследования были синтезированы образцыИПЭК с различным соотношением исходных компонентов – полимеров (таблица7) и полученных при разном времени ИПР.Таблица 7Образцы ИПЭК, синтезированные для анализа биоадгезивных свойств№ПолианионПоликатионСоотношение полимеров (Carbopol®/Eudragit® EPO (Хитозан))1Carbopol® 71gХитозан2:11:11:22Carbopol® 71gEudragit®2:11:11:22:11:11:22:11:11:22:11:11:2EPO3Сarbopol® 2020Eudragit®EPO4Сarbopol® 10Eudragit®Ultrez5EPONoveon® AA-1Eudragit®EPOЭпителиальные клетки слизистых оболочек покрыты двумя типами муцина,один из которых связан со слизистыми клетками, другой является секретируемым(растворимыймуцин)–этобиомакромолекулы,которыеобразуютгидратированный вязкий слой геля. Большинство муцинов несет отрицательныйзаряд из-за наличия карбоксилатных групп (сиаловых кислот) и сульфоэфирныхгрупп на терминальных концах сахаристых остатков. pKa муцина составляет 1.02.6 при полной ионизации в физиологических условиях.
Муцин слизистойоболочки желудка обладает способностью переходить из состояния вязкогораствора в мягкий гель при изменении рН от нейтрального к кислому. Особенноэто характерно для желудочного муцина свиньи, который при концентрации 26%и больше переходит в жидкий кристаллический гель [93].83Одной из основных причин мукоадгезивной способности ИПЭК являетсяповерхностныйзарядчастиц.Соднойстороныадгезияобусловленавзаимодействием карбоксильных групп редкосшитого полимера (Сarbopol®), солигосахаридными цепями муцина, с другой стороны причиной мукоадгезииможет служить взаимодействие положительно-заряженных диметиламиногрупп сотрицательно-заряженнымицепямимуцина,содержащимикарбоксильныегруппы остатков сиаловых кислот и сульфоэфирных групп на концах сахаристыхостатков (рис.
10) [93].Рис. 10. Структурная схема звеньев муцина [93].Результаты исследования биоадгезии представлены на графиках (рис. 42 –49 Приложения 1) и в таблице (5, 6, 7). Благодаря проведенной гидратациимуцина и прикрепленного к нему образца ИПЭК, происходит образованиегидрогелевого слоя, что и способствует мукоадгезии образца.График зависимости отрывной силы от удлинения (рис. 42 Приложения 1),можно разделить на 3 участка. На начальном этапе, отрывная сила увеличиваетсяпропорционально удлинению до достижения максимума, когда контактирующаяплощадь между тестируемым материалом и муцином остается постоянной. Навторомэтапе,происходитстремительноепадение,вследствиеотрываполикомплексного компакта от муцина. И, наконец, третья фаза характеризуетсяостаточной пролонгацией отрывного усилия из-за образования фибриллярных84структур,обусловленныхвзаимодействиемнабухшихгидратированныхповерхностей компактов муцина и ИПЭК.Согласно графикам (рис.
42 Приложения 1) можно увидеть, что наибольшеймукоадгезивной способностью обладают ИПЭК с избытком полианиона - C2020(2:1), что можно объяснить наличием несвязанных карбоксильных группCarbopol®, которые способны вступать во взаимодействие с нитями муцина, вотличие от ИПЭКс эквивалентным соотношением компонентов, либо сизбытком поликатиона EPO, в которых нет свободных карбоксильных группCarbopol®, ввиду взаимодействия их с диметиламиногруппами ЕРО.Наследующемграфикемукоадгезивные свойства ИПЭК(рис.43ПриложенияC71g/ХТЗ, полученных1)представленыпри различныхсоотношениях (2:1, 1:1, 1:2). Согласно кривым наибольшей мукоадгезивнойспособностью обладает ИПЭК с избыточным содержанием ХТЗ (1:2), чутьменьшей - с избыточным содержанием C71g (2:1). Такое явление можнообъяснить присутствием свободных аминогрупп ХТЗ в комплексе состава (1:2),которые способны взаимодействовать с отрицательно-заряженными нитямимуцина.
А свободные карбоксильные группы C71g в образце ИПЭК с избыткомCarbopol® (2:1), обеспечивают взаимодействие с олигосахаридными цепямимуцина и обеспечивают мукоадгезивность образцов ИПЭК.На следующем графике приведены результаты ранее описанных образцов всравнении (рис. 44 Приложения 1). Мукоадгезивные свойства () С2020/ЕРОстатистически выше отрицательного контроля – полиэтилена (таблица 6),несмотря на то, что различия в значениях отрывного усилия (W) несущественны.В случае С71g/ХТЗ, наблюдается иная тенденция, а именно, отсутствиестатистически значимых различий величин в сравнении с полиэтиленом, припрактически в 2 раза большей величине W тестируемого образца ИПЭК.Выраженное снижение мукоадгезивных свойств, в случае С71g/ХТЗ, обусловлено,на наш взгляд, образованием завершенного продукта ИПЭР - сшитый-линейныйПЭ, и, формированием структуры, характеризующейся, с одной стороны,85практическим отсутствием свободных ионизированных групп, а с другой,снижением подвижностиполимерныхцепей,уменьшающихвнутреннююдиффузию мукоадгезивного материала с гидратированными цепями муцина и, какследствие, влияющих на работу биоадгезии.
В тоже время, конструкция ИПЭКС2020/ЕРО, подразумевает наличие «дефектных» структур, обусловленныхпротяженными этиленгликолевыми последовательностями блок-сополимернойструктурыС2020,оставляющихсвободнымичастьгидратированныхкарбоксильных групп фрагментов цепей карбопола, не участвующих в ИПЭР [37].На следующем графике (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
