Диссертация (1141286), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Таким образом, мукоадгезия может бытьсвязана присутствием обоих групп, обеспечивающих взаимодействие с нитямимуцина с образованием водородных (карбоксильные группы) и ионных(аминогруппы) связей.923.10. Исследование размера и поверхностного заряда частицКроме мукоадгезивной способности был исследован поверхностный заряд иразмер частиц, что позволяет объяснить причину и особенности мукоадгезииобразцов. На следующих рисунках представлены графики распределения размераизаряда частицИПЭКС71g-ЕРО,С2020-ЕРО, С10-EPO,NAA-1-ЕРО,полученных при разном времени синтеза (1 сутки, 3 суток, 7 суток).Согласно полученным результатам исследования наибольшим размеромчастиц обладают образцы, полученные при времени синтеза 1 сутки, 3 суток, посравнению с исходным размером индивидуального полимера С71g (рисунки 50 53, 66 - 69 Приложения 1), что можно объяснить агрегацией частиц ИПЭК.Агрегация частиц особенно выражена в случае образца С71g-EPO (3 суток), таккак появляется второй пик с размером частиц 5110 нм.
Затем по мере увеличениявремени синтеза образца до 7 суток размер частиц снижается, так как происходиткомпактизация частиц, они становятся еще более плотными, заряд незначительноувеличивается, что связано с увеличением доли ЕРО в составе ИПЭК. Сувеличением времени синтеза частицы становятся более компактными, в связи сбольшим расстоянием между сшивками большая доля молекул ЕРО можетпроникнутьвглубьмикрогелейкарбопол.Зарядчастицнаименьшийуиндивидуального полимера вследствие наличия большого числа несвязанныхкарбоксильных групп на поверхности молекул С71g.
Далее при получении ИПЭКзаряд частиц повышается в 2-3 раза, что обусловлено наличием в структурекомплексаположительнозаряженныхдиметиламиногруппЕРО,которыевзаимодействуют с ионизированными карбоксильными группами С71g, темсамым снижая количество несвязанных групп, обеспечивающих отрицательныйзаряд.Согласно полученным результатам исследования ИПЭК С2020-EPO размерчастиц увеличивается с увеличением времени синтеза (рисунки 54 – 57, 70 - 73Приложения 1). Так, максимальный пик на графике распределения частицувеличивается в ряду С2020 - C2020-EPO (1 сутки) - C2020-EPO (3 суток) - C2020-93EPO (7 суток): 184,9 нм - 209,1 нм - 239,6 нм - 504,3 нм. Это явление можнообъяснить агрегацией частиц, которая возрастает с увеличением времени синтезаобразцов ИПЭК.
Если обратить внимание на поверхностный заряд частиц, тонаблюдаетсянезначительноеегоизменение:-37,4(94%)–вслучаеиндивидуального полимера, -30,5 составляет для образца ИПЭК C2020-EPO (1сутки), -21,1 – для C2020-EPO (3 суток), -40,1 - для C2020-EPO (7 суток). Такимобразом, заряд увеличивается в ряду С2020 - C2020-EPO (1 сутки) - C2020-EPO (3суток),чтоможнообъяснитьснижениемколичестваионизированныхкарбоксильных групп С2020 на поверхности, но затем при возрастании временисинтеза до 7 суток наблюдается резкое снижение заряда. Одной из причин такогоявления может быть агрегация частиц ИПЭК, в результате которой возрастает нетолько размер частиц и число карбоксильных групп на поверхности.В соответствии с полученными результатами в ряду С10 – C10-EPO (1сутки) – C10-EPO (3 суток) (рисунки 58 – 61, 74 - 77 Приложения 1) размер частицуменьшается: 453,5 нм – 253,8 нм (93,5%) – 188,4 нм, но у образца ИПЭК C10EPO (7 суток) снова возрастает до 294,0 нм (91,3%), 50,62 нм (8,7%).
Причинойэтому может быть агрегация частиц. Если обратить внимание на поверхностныйзаряд частиц, то можно увидеть, что он изменяется незначительно, строгойзависимости между размером и зарядом частиц не прослеживается.Согласно проведенным испытаниям по мере увеличения времени синтезаИПЭК в ряду NAA-1 – NAA-1-EPO (1 сутки) – NAA1-EPO (3 суток) – NAA-1-EPO(7 суток) размер частиц увеличивается: 148,5 нм – 181,1 нм – 268,3 нм – 297,9 нм,вследствие повышения их агрегации (рис.
62 – 65, 78 - 81 Приложения 1). Еслиобратить внимание на заряд частиц (рисунки 68-69), то можно увидеть, что в рядуNAA-1 – NAA-1-EPO (1 сутки) – NAA1-EPO (3 суток) он повышается, чтообъясняется взаимодействием положительно-заряженных диметиламиногруппЕРО с ионизированными карбоксильными группами NAA-1, в результате чегоснижается количество последних и повышается поверхностный заряд. А в случаеобразца NAA-1-EPO (7 суток) заряд вновь резко снижается, что можно объяснить94увеличениемколичестваионизированныхкарбоксильныхгруппNAA-1,вследствие агрегации частиц ИПЭК.Исследование поверхностного заряда индивидуального полимера EPOпоказывает, что частицы имеют положительный заряд=+44,2, что обусловленоналичием положительно-заряженных диметиламиногрупп в структуре полимера(рис.
82 Приложения 1).Результаты анализа размера и поверхностного заряда приведены в таблице11.Таблица 11Средний размер и поверхностный заряд частиц образцов ИПЭК,полученных при разном времени синтезаИсследуемыйпараметрРазмер частицНаименование образцаС71g198,7(средний) нмЗаряд частиц-49,2C71g-EPOC71g-EPOC71g-EPO(1 сутки)(3 суток)(7 суток)348,1 (93,4%);382,3 (73,6%);208,883,2 (6,6%)5110 (26,4%)-14,7-22,6(средний) мВ-40,7 (10,7%)С2020Размер частиц-19,8 (89,3%);С2020-EPOС2020-EPOС2020-EPO(1 сутки)(3 суток)(7 суток)184,9209,1239,6504,3-37,4 (94%);-30,5-21,1-40,1С10-EPO (1С10-EPOС10-EPO(3 суток)(7 суток)(средний) нмЗаряд частиц(средний) мВ-51,5 (6%)С10сутки)Продолжение таблицы 1195Размер частиц453,5(средний) нмЗаряд частиц188,4294,0 (91,3%);44,18 (6,5%)-32,3-26,0 (85,8%);50,62 (8,7%)-30,3-29,1NAA-1-EPONAA-1EPONAA-1-EPO(1 сутки)(3 суток)(7 суток)145,5181,1268,3297,9-38,6-32,1-23,1-39,2(средний) мВ-11,8 (14,2%)NAA-1Размер частиц253,8 (93,5%);(средний) нмЗаряд частиц(средний) мВТаким образом, анализ размера и поверхностного заряда частиц показал, чтополученные образцы ИПЭК обладают наноразмерностью, заряд частиц зависит отприсутствия свободных ионизированных карбоксильных групп(Noveon®),либоположительно-заряженныхCarbopol®диметиламиногруппEPOнаповерхности.
Образцы ИПЭК (особенно полученные при времени синтеза 1сутки, 3 суток) обладают большим зарядом, чем индивидуальные полимерыCarbopol® (Noveon®), так как часть ионизированных карбоксильных группвступаетвовзаимодействиесположительно-заряженнымидиметиламиногруппами EPO. При увеличении времени синтеза до 7 сутокнаблюдается увеличение размера частиц вследствие их агрегации (С2020-ЕРО,С10-ЕРО, NAA-1-EPO). Вследствие чего снижается и их заряд из-за присутствиябольшого числа ионизированных карбоксильных групп на поверхности частиц.Таким образом, проведенная комплексная оценка биоадгезивных свойств:мукоадгезии, размера, поверхностного заряда поликомплексных носителей всравнении с индивидуальными (со)полимерами показала перспективностьиспользования образцов ИПЭК в качестве мукоадгезивных компонентов.963.11.
Разработка технологии получения быстродиспергируемыхтаблеток на основе поликомплексных носителейОдним из направлений использования синтезированных ИПЭК явилосьполучение быстродиспергируемых таблеток, а также исследование их свойств. Наследующей схеме приведены этапы получения этих ЛФ (рис. 11).1. ПодбороптимальногосоставаИПЭКдляполучениябыстродиспергируемых таблетокВ качестве оптимальных образцов ИПЭК выбраны C71g-EPO 1-1, NAA-1EPO 1-2, NAA-1-EPO 1-1, обладающие высокой мукоадгезивной способностью,но отличающиеся значениями поверхностного заряда (Z=-15,2; Z=15.0; Z=-31,4).2. Подбор оптимальной концентрации ИПЭКБыли получены таблетки с содержанием ИПЭК в различной концентрации:6, 12, 18, 24, 30 % с использованием сиропа №1 мальтодекстрина в концентрации62%.Наилучшими свойствами обладали таблетки с содержанием ИПЭК 6% и 12%.
В качестве образцов были выбраны несколько ИПЭК с отличающимисязарядом поверхности частиц и мукоадгезивными свойствами: NAA-1-EPO 1:2(Z=+15,0; Stress max= 111,000±9,539), NAA-1-EPO 1:1 (Z=-31,4; Stress max=66.333±12,423), C 71g-EPO 1:1 (Z=-15,2; Stress max=48,000±6,000).3. Подбор оптимальной концентрации сиропа мальтодекстрина.Были приготовлены сиропы мальтодекстрина различной концентрации:81,8%, 62%, 40,9%. Таблетки на основе сиропа № 3(40,9%) оказалисьоптимальными по свойствам, суспензия на этом сиропе легко дозировалась вблистеры, таблетки после лиофильной сушки были ровными, без пузырей.97Рис.
11. Алгоритм исследований по получению быстро-диспергируемыхтаблеток.Далее был изучен один из важных критериев таких ЛФ как времяраспадаемости. Кроме того, проведена оценка размера и заряда частиц на прибореZetasizer Nano ZS (Malvern) (таблица 12).98Таблица 12Оценка распадаемости быстродиспергируемых таблетокНаименованиеобразцаСреднее времяраспадаемостиПримечанияРазмерчастиц(средний),нмЗарядчастицN AA-1-EPO 1:13´10´´Таблеткисломались70,37-39,2N AA-1-EPO 1:219´´-137,3-31,7С71g-EPO 1d 1:111´´-18,48-29,9Примечания:΄ - минута;΄΄ - секунда.Согласно полученным результатам наиболее оптимальными образцамиоказались составы на основе N AA-1-EPO 1:2, С71g-EPO 1сутки 1:1, так как ониимели оптимальное время распадаемости (до 3х минут), а также оказались болеепрочными по сравнению с таблетками состава N AA-1-EPO1:1, которыеломались при испытании.
После оценки распадаемости таблеток был такжеизмерен поверхностный заряд и размер частиц. Заряд частиц образцов оказалсяпримерно одинаковым (-39,2; -31,7; -29,9), а средний размер частиц различалсязначительно (70,37 нм; 137,3 нм; 18,48 нм), причиной этому может быть агрегациячастиц. Кроме того, представлены кривые распределения размера частиц,согласно которым образцы имеют способность к агрегации, что объясняется99наличием нескольких пиков на графике распределения размера частиц (рисунки83 – 85 Приложения 1).Именно по этой причине, в связи с быстрой агрегацией частиц ИПЭК былииспользованы различные ПАВ для получения быстродиспергируемых таблеток сцелью снижения образования пузырьков при изготовлении, а также сниженияагрегации частиц после оценки распадаемости таблеток.4.
Подбор оптимального ПАВСпан-80 и твин-80 были использованы в качестве ПАВ в трех различныхконцентрациях (0,01%, 0,1%, 0,5%). В качестве преимуществ твина-80 какэмульгатора можно отметить хорошую растворимость в воде, безопасность,нетоксичность, а спана-80, несмотря на нерастворимость в воде, высокую степеньбиоразложения (98%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
