Диссертация (1141286), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Были приготовлены быстрорастворимые таблетки наоснове сиропа мальтодекстрина IT38 (40,9%), проведена оценка распадаемоститаблеток (таблица 3 Приложения 2), исследованы размер и заряд частиц (наприборе Zetasizer Nano ZS (Malvern) после определения распадаемости образцов,обладающих липкостью. Такими образцами оказались составы, полученные сиспользованием спана-80 (таблица 4 Приложения 3).Согласно полученным результатам, видно, что исследуемые образцы имеютмногофракционный состав, то есть несколько фракций частиц в зависимости отразмера и заряда частиц находится в образце.Для оценки влияния наличия ПАВ на свойства быстродиспергируемыхтаблеток из исследованных выше композиций были выбраны составы,содержащие спан-80 в качестве ПАВ в наибольшей концентрации, а также дваобразца ИПЭК, которые оказались наиболее прочными, и имели меньшее времяраспадаемости - NAA-1-EPO 1-2, С71g-EPO 1-1 и вновь получены таблетки.После определения распадаемости быстрорастворимых таблеток состава NAA-1EPO 1-2 (20%), мальтодекстрина 40,9%, спана-80 (0,5%); С71g-EPO 1-1 (20%),мальтодекстрина 40,9%, спана-80 (0,5%) были исследованы размер и зарядполученных частиц.100Согласно полученным результатам исследования (рис.
86, 87, 88Приложения 1, таблица 13) после проведения теста на распадаемостьбыстродиспергируемых таблеток, размер частиц в обоих составах ИПЭКуменьшился, что может быть обусловлено наличием спана-80 в составе. Еслиобратить внимание на поверхностный заряд частиц, то можно увидеть, что вслучае состава С71g-EPO 1-1 (20%), мальтодекстрина 40,9%, спана-80 (0,5%),наблюдаетсянезначительноеегоснижение,обусловленноеналичиемионизированных карбоксильных групп С71g. В случае состава NAA-1-EPO 1-2(20%), мальтодекстрина 40,9%, спана-80 (0,5%), заряд частиц повышается от -39,2 до -15,7 (99,7%), что может быть связано с тем, что на поверхности частицмелкого размера находится меньшее количество карбоксильных групп.Таблица 13Сравнительное исследование размера и заряда частиц образцов ИПЭКдо получения быстродиспергируемых таблеток и после оценки ихраспадаемостиРазмер частиц (средний) нмC71g-EPO (7Заряд частиц (средний) мВДоПослеДоПосле208,8106,6(96,9%)-19,8 (89,3%)-2320,11 (1,7%)-40,7 (10,7%)суток)5223 (1,8%)NAA-1-EPO(7 суток)297,9114,0-39,2-15,7 (99,7%)82,2 (0,3%)Согласно результатам, образцы на основе ИПЭК NAA-1-EPO 1-2 показалисамую низкую способность к агрегации.
Таким образом, согласно проведеннымисследованиям, оптимальным составом является композиция: NAA-1-EO 1-2101(20%), сиропа мальтодекстрина 40,9%, спана-80 (0,5%), имеющая среднее времяраспадаемости 26,3 секунды, средний размер частиц 114,0 нм, поверхностныйзаряд -15,7 (таблица 14).Таблица 14Оценка времени распадаемости быстродиспергируемых таблеток наоснове ИПЭК NAA-1-EPO 1-2 (20%), размера и заряда частицСосИПЭКтавМальто-Среднее времяРазмер,ЗаряддекстринраспадаемостинмчатицIT38, секунды΄΄114,0-15,7ПАВNAA-1-EPOСиропSpan 801-2 (20%)(40,9%)(0,5%)26,3То есть наименьшая способность к агрегации обеспечит более быстроевсасывание ЛВ из таблеток и более быстрый терапевтический эффект.
ЭтотобразецможетбытьбыстродиспергируемыхиспользовантаблетоксдлядальнейшегоиспользованиемАФИ.полученияРазработанатехнологическая схема по получению быстродиспергируемых таблеток сиспользованием ИПЭК (рис. 12).Таким образом, оценка распадаемости быстродиспергируемых в ротовойполости таблеток, анализ размера и заряда полученных частиц доказалиперспективность использования образцов ИПЭК в качестве носителей длядоставки ЛВ в ЛФ немедленного высвобождения, по результатам исследованияразработана технологическая схема по получению быстродиспергируемыхтаблеток.102Рис.
12. Технологическая схема по получению быстродиспергируемыхтаблеток (где ТП – технологический процесс, ВР – вспомогательные работы, Кх,Кт, Км – контроль химический, технологический, микробиологический).1033.12. Исследование токсичности синтезированных образцов ИПЭКРезультаты проведенных исследований показали, что введение всехисследуемых доз образцов ИПЭК и индивидуальных полимеров не приводило кгибели животных, у мышей и у крыс не было отмечено признаков интоксикации,и их поведение не отличалось от такового у животных контрольной группы.Максимальная доза, которую возможно было ввести экспериментальнымживотным- 3000 мг/кг, не вызывала их гибели, в связи с этим ЛД-50 (основнойпоказатель, характеризующий «острую» токсичность), определить не удалось.Результаты экспериментов представлены в таблице 5 Приложения 2.Как видно из таблицы, характер картины общего действия всех образцов,практически не отличался от контрольных показателей ни в одной изисследуемых групп, что свидетельствует о том, что исследованные образцыявляются практически нетоксичными.Поскольку одним из основных показателей интоксикации являютсяизменения со стороны центральной нервной системы, нами была проведенаоценка поведения животных, которым в течение 14 дней вводили образцы ИПЭКи индивидуальных (со) полимеров, в тесте «открытое поле».
Этот метод входит вперечень рекомендуемых тестов при токсикологической оценке лекарственныхпрепаратов, (Миронов, 11). Исследуемые образцы были введены белым мышам вдозе 2000 мг/кг в течение 14 дней. Определяли показатели исследовательской идвигательной активности. Результаты исследований представлены в таблицах 6 и7 Приложения 2.Как видно из таблиц, ни один из исследуемых образцов при ежедневномвведении в течение 14 дней не оказывал влияния на поведенческиехарактеристики мышей в «открытом поле», не изменяя показателей двигательнойи исследовательской активности по сравнению с контрольной группой животных.Таким образом, проведенные исследования токсичности исследуемыхобразцов показали перспективность и безопасность ИПЭК и индивидуальных(со)полимеров Carbopol®, Eudragit® EPO, ХТЗ как носителей лекарственных104веществ для их направленной доставки в определенные области желудочнокишечного тракта.3.13.
Исследование фармакокинетических параметровполикомплексных матричных таблеток на основе диклофенака натрияпри пероральном введении кроликамНа рис. 13 представлены фармакокинетические кривые зависимостиконцентрации ДН в плазме крови кроликов от времени эксперимента. Как видноиз рисунка, исследуемые образцы ИПЭК разделились на две группы.
ОбразецИПЭК C 71g/ЕPO характеризуется высвобождением равномерного количества ДНв верхних отделах ЖКТ с 1–го по 8 час эксперимента с последующим снижениемконцентрации ЛВ в сыворотке крови к концу эксперимента (рис. 13). Другиеобразцы ИПЭК - C2020/ЕPO, C71g/ХТЗ НВ, N AA-1/ЕPO и референтный препарат«Вольтарен® ретард» - характеризуются «кишечным» типом высвобождения, таккак первые 3±1 часа высвобождается небольшое количество ЛВ, это говорит обустойчивости комплексов в верхних отделах ЖКТ. Высвобождение большейчасти ЛВ происходит с 4 по 12 час эксперимента, о чем говорит возрастаниеконцентрации ДН в сыворотке крови.Для более подробного исследования высвобождения в условиях in vivo былпроведен анализ фармакокинетических параметров образцов в сравнении среферентным лекарственным препаратом «Вольтарен® ретард», результатыкоторогопредставленыпоказателям:Cmax,вtmax,таблицеAUC,15.Биодоступностькоторые,оцениваласьсоответственно,пообозначаютмаксимальный уровень концентрации ЛВ в плазме крови, время наступлениямаксимума концентрации, площадь под кривыми зависимости «концентрация ЛВ– время» [31].
Фармакокинетические параметры еще раз подтверждают, что всеисследуемые образцы разделились на две группы: первая, к которой относится105Рис. 13. Фармакокинетические профили высвобождения ДН из матрицИПЭК в сравнении с Вольтареном® ретард (ВР).C71g/ЕPO, обеспечивает пролонгированное высвобождение ЛВ в течение 8 часовпреимущественно в верхних – проксимальных отделах ЖКТ; вторая группаИПЭК больше подходит для систем доставки ЛВ в дальние - дистальные отделыЖКТ, так как 8 ≤tmax ≤12, кроме того наблюдается большие значения Cmax и AUC.При сравнении с референтным препаратом Вольтарен® ретард образцы ИПЭК NAA-1/ЕPO, C71g/ХТЗ характеризуются наиболее близкими значениями временинаступления максимальной концентрации (tmax=8 ч), а один из образцовC2020/ЕPO превосходит его (tmax=12 ч).
По значениям максимального уровняконцентрации ЛВ в плазме крови (Cmax) наиболее близкими к Вольтарену® ретардоказались образцы на основе C2020/ЕPO, C71g/ХТЗ. Профили этих же образцовC2020/ЕPO,C71g/ХТЗхарактеризуютсяблизкойплощадьюподкривыезависимости «концентрация ЛВ – время» (АUC0-τ), а C2020/ЕPO (АUC0-τ=44,88±0,74) превосходит референтный препарат Вольтарен® ретард (АUC0-τ=39,9±1,99). Профиль последнего образца ИПЭК (C2020/ЕPO) характеризуется106значительно большей площадью под фармакокинетической кривой (АUC0-τ).Максимальная концентрация ЛВ в крови наблюдается через 12 часов, этообеспечивает выход второй, большей дозы ДН из системы непосредственно втолстый отдел кишечника, то есть бимодальное высвобождение.
Таким образом,обеспечиваетсяжелаемаявремя-зависимаяфармакологическаясистемаспостепенным нарастанием концентрации ЛВ в крови через определенныйинтервал времени от начала приема.Для сравнения исследуемых систем была рассчитана относительнаябиодоступность Frel по формуле:F rel=[( AUCperos(ИПЭК)/ AUCperos(ВР)×(Cperos(ВР)/Cperos(ИПЭК)]×100%Наибольшей биодоступностью обладают комплексы, отнесенные к типусистем с «кишечным» высвобождением ДН: C2020/ЕPO (96,23%), C71g/ХТЗ(95,23%), N AA-1/EPO (101,63%).Таким образом, согласно проведенным исследованиям, полученные образцыИПЭК разделились на несколько видов: универсальные по отношению кприменяемому ЛВ, с «кишечным» типом высвобождения, с наибольшейотносительнойбиодоступностью.Болееуниверсальнымивотношениииспользуемых ЛВ, обладающих разными физико-химическими свойствами,явились C2020/ЕPO, C71g/ЕPO, C71g/ХТЗ, так как матрицы на их основе независимо от исследуемого ЛВ, не разрушились и высвобождали ТФ и ДН напротяжении всего времени эксперимента.
К системам с «кишечным» типомвысвобождения можно отнести C2020/ЕPO, C71g/ХТЗ, N AA-1/ЕPO, так как онихарактеризуются высвобождением в дистальных отделахЖКТ. ОбразецC71g/ЕPO также высвобождает ЛВ при значениях рН и времени эксперимента,соответствующих дальним отделам кишечника, но несмотря на изначальнуюсхожесть в свойствах с C2020/ЕPO при испытании in vitro на «вращающейсякорзинке» в средах фосфатных буферов, C71g/ЕPO показал отличительнуюфармакокинетическую кривую с постепенным высвобождением ДН в течение107первых 8 часов в случае in vivo экспериментов, в первую очередь благодарянабухающей способности поликомплекса.Таблица 15Основные фармакокинетические параметры поликомплексных системв сравнении с Вольтареном® ретардТип системыФармакокинетические параметрыTmПоли-Поли-анионкатионN AA-1С2020ЕРОC71gХТЗC71g«Вольтарен ретард»axCmaxАUC0-τ(мкг/мл)(мкг*ч/мл)MRT (ч) Frel81,6±0,0721,92±0,3410,61±0,54101,63%123,46±0,0644,88±0,7425,06±0,8996,23%11,39±0,1814,52±1,8913,56±0,5077,52%84,00±0,1436,09±2,0713,19±1,0495,23%82,96±0,9839,9±1,9913,6±0,68–(ч)Таким образом, согласно проведенным испытаниям высвобождения ифармакокинетическимисследованиям«кишечнымтипом»высвобожденияобладает образец ИПЭК C2020/ЕPO, что является весьма перспективным дляиспользования их в качестве носителей для доставки ЛВ в дальние отделыкишечника.
Таким образом, сравнительная биофармацевтическая оценка междуреферентным препаратом «Вольтарен® ретард» и поликомплексными матричныминосителямипоказала, что разработанные пероральные системы доставки неуступает Вольтарену® ретард по основным фармакокинетическим параметрам108(AUC0-t,Сmax,tmax),обладаютвысокимипоказателямиотносительнойбиодоступности (Frel) и обеспечивают локализованную доставку в толстый отделкишечника, что является весьмаперспективным для синтезированного наминового полимерного носителя на основе ИПЭК C2020/ЕPO, C71g/ХТЗ, NAA-1/ЕPO. Результаты всех исследований систематизированы и приведены в таблицах16, 17. Кроме того, разработаны основные показатели качества ПМН длямодифицированного высвобождения в толстом отделе кишечника и длябыстродиспергируемых таблеток (таблицы 18,19).109Таблица 16Результаты исследований образцов ИПЭК для получения матричных таблеток ПМН с ДН для модифицированноговысвобождения в толстом отделе кишечникаИПЭК при различном времени синтеза (1 сутки, 3 суток, 7 суток (сут.)) и мольном соотношении ПЭ (1:1; 2:1; 1:2)С71g-EPO137сут сут..1:1ИК-спектроскопияЭлементный1:1С2020-EPO1сут.1:12:137сут.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
