Диссертация (1139716), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Синтез, структура и свойства производных 2-[6-метил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащихтиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыС целью дальнейшего изучения реакционной способности 6-метил-3(тиетан-3-ил)-, 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (2.33, 2.43, 2.45) мы исследовали их реакции алкилирования производными 2-хлоруксусной кислоты.
Продукты данныхвзаимодействий могут представлять интерес в плане создания новых соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, и использоваться в качестве удобных синтонов для направленного синтеза широкого ряданеизвестныхранеебиоактивныхпроизводныхтиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.2.3.1 Синтез этиловых эфиров и солей 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый,тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыОсновываясь на данных, полученных нами при алкилировании тиетан-,1-оксотиетан-, 1,1-диоксотиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов,можно сделать вывод, что при взаимодействии с низкореакционными алкилхлоридами наилучшие выходы целевых продуктов достигнуты при проведении реакций в среде полярных растворителей в присутствии карбоната калия.Поэтому алкилирование этил-2-хлорацетатом, который относится к низкореакционным алкилгалогенидам и содержит лабильную сложноэфирную группу,целесообразно проводить, используя безводный карбонат калия.
Действительно, при проведении реакции в ацетоне (соединение 2.33) или ацетонитриле125(соединения 2.43, 2.45) в присутствии 1,5-кратного мольного избытка безводного карбоната калия и этил-2-хлорацетата с выходами 68-79% выделили этил2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетаты,содержа-щие тиетановый (2.102), тиетан-1-оксидный (2.103), тиетан-1,1-диоксидный(2.104) циклы (схема 2.31). Было также определено оптимальное время реакции – кипячение в течение 7,5 ч. Следует отметить, что алкилирование этил-2хлорацетатом в ДМФА сопровождалось смолообразованием, что затруднялоизвлечение целевых продуктов реакции, а алкилирование соединений 2.43 и2.45, содержащих окисленный тиетановый цикл, в среде ацетона, имеющегоболее низкую диэлектрическую проницаемость, снижало выход продуктов алкилирования до 21%.Схема 2.31Щелочной гидролиз этилацетатов 2.102-2.104 в воде при комнатной температуре с последующей нейтрализацией хлороводородной кислотой приводитк образованию кислот 2.105-2.107 с выходами 67-79% (схема 2.32), тогда какповышение температуры реакции или кипячение этилацетатов в низших спиртах с эквимольным количеством щелочи сопровождается осмолением, значительно снижая выход целевых продуктов.
Взаимодействием кислот 2.105-2.107с гидроксидами щелочных металлов и аминами получены водорастворимыесоли 2.108-2.122 (схема 2.32).Синтезированные соединения 2.102-2.122 – белые кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании в низших спиртах.Кислоты 2.105-2.107 растворимы в растворах щелочей и гидрокарбонатов щелочных металлов, кроме того соединения 2.105, 2.107 растворяются также при126нагревании в ацетоне и этилацетате. Соли 2.108-2.122 растворимы в воде,морфолиниевая 2.114, пиперидиниевые 2.115, 2.118, 2.121 и гексаметилениминиевая 2.122 – в хлороформе.Схема 2.32Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена ТСХ ипо т.пл. (табл.
2.20), строение установлено методами РСА (рис. 2.14), ЯМР иИК спектроскопии (табл. 2.21-2.23).Таблица 2.20Выходы и физико-химические характеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(система)123457465-670,54 (Г)С12Н16N2О4S2.10268131-1330,54 (Г)С12Н16N2О5S2.10312712.1042793152-1542.1052.1062.1072.1082.1092.1102.1112.1122.1132.1142.1152.1162.1172.1182.1192.1202.1212.12279677478798474787585827387897791828576-77248-250121-123246-249264-266270-273220-221238-240136-138182-184165-167117-119163-165154-156175-176201-202162-163163-165Строение40,41 (Г)0,72 (Д)0,48 (А)0,49 (Б)0,03 (Д)-5С12Н16N2О6SС10Н12N2О4SС10Н12N2О5SС10Н12N2О6SС10Н11КN2О4SС10Н11КN2О5SС10Н11N2NaО5SС10Н11КN2О6SС10Н11N2NaО6SС12Н19N3О5SС14Н21N3О5SС15Н23N3О4SС12Н19N3О6SС14Н21N3О6SС15Н23N3О5SС12Н19N3О7SС14Н21N3О7SС15Н23N3О6SС16Н25N3О6Sэтил-2-[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусной кислоты (2.104) подтверждено рентгеноструктурным анализом (рис.
2.14).Рисунок 2.14. Пространственноестроение молекулы соединения2.104 в кристалле и идентификаторы атомов.В спектрах ЯМР 1Н (табл. 2.21) этилацетатов 2.102-2.104 в ДMСО-d6 отсутствует уширенный синглет протона группы N1H пиримидинового цикла,128характерный для исходных соединений, и проявляется сигнал протонов группы СН2СО фрагмента уксусной кислоты в виде синглета в области 4,62-4,67м.д.. Протонам этоксигруппы отвечают триплет и квартет с центрами при 1,221,27 м.д. (ОСН2СН3) и 4,17-4,25 м.д. (ОСН2СН3) и вицинальными КССВ 7,1 Гц.В спектрах ЯМР 1Н продуктов гидролиза 2.106, 2.107 в ДMСО-d6 наблюдается смещение синглета протонов ацетильной группы СН2СО в областьсильного поля на 0,10 м.д.
и отсутствие сигналов этоксигруппы (табл. 2.21).Фрагмент уксусной кислоты в спектрах ЯМР13С соединений 2.106, 2.107представлен двумя сигналами: в сильнопольной области при 45,78 и 45,94 м.д.(СН2СООН) и в области слабого поля при 169,40 и 169,32 м.д. (СН2СООН) соответственно (табл. 2.22).В спектрах ЯМР 1Н солей 2.113, 2.114, 2.118 (рис. 2.15), 2.120, 2.121 регистрируются сигналы всех протонов 6-метилтиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов, метиленовых протонов фрагмента уксусной кислоты и протонов остова аминов в характерных областях (табл. 2.21).Следует также отметить, что в спектрах ЯМР 1Н соединений 2.103, 2.106,2.118 содержится только один набор сигналов протонов тиетан-1-оксидногоцикла, химические сдвиги, которых свидетельствуют о существовании тиетан1-оксидов в виде цис-изомеров.Во всех ИК спектрах соединений (табл.
2.23) в области 1711-1586 см-1имеются по две сильных полосы поглощения: более высокочастотная и узкаяполоса поглощения отвечает колебанию растяжения связи С2=О, а вторая широкая с несколькими максимумами – связям С4=О, С=С урацилового фрагмента. В спектральной области 1473-1388 см-1 наблюдается широкая расщепленная полоса поглощения, связанная с валентными колебаниями связей С-N идеформациями связей С-Н.Наличие полос поглощения с частотами 1750 (2.102), 1745 (2.103), 1742(2.104) см-1, соответствующих валентным колебаниям связи С=О, и с частотами 1208 (2.102), 1210 (2.103), 1217 (2.104) см-1 – колебаниям растяжения связей С-О-С сложноэфирной группы, и отсутствие полосы поглощения валент-Рисунок 2.15. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3) пиперидиниевой соли 2-[6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусной кислоты (2.118).130Таблица 2.21Химические сдвиги протонов в спектрах ЯМР Н 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусныхкислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы, их эфиров и солей (300 МГц,ДMСO-d6, δН, м.д.)№ соеди6-СН3Н5S(CН)2S(CН)2NCH1-СН2СОДругие химические сдвигиненияс, 3Нс, 1Нм, 2Нм, 2Нм, 1Нс, 2Н123456782,175,693,10-3,144,12-4,166,02-6,084,621,27 т (3Н, ОСН2СН3, 3J 7,1 Гц),2.1024,25 к (2Н, ОСН2СН3, 3J 7,1 Гц)2,185,753,34-3,393,88-3,956,23-6,304,651,22 т (3Н, ОСН2СН3, 3J 7,1 Гц),2.103(цис)(цис)(цис)4,17 к (2Н, ОСН2СН3, 3J 7,1 Гц)2,195,784,30-4,384,82-4,905,59-5,714,671,22 т (3Н, ОСН2СН3, 3J 7,1 Гц),2.1044,18 к (2Н, ОСН2СН3, 3J 7,1 Гц)2,175,733,34-3,423,88-3,956,23-6,304,55СООН в обмене2.106(цис)(цис)(цис)2,185,754,30-4,374,83-4,905,62-5,694,57СООН в обмене2.1072,105,553,05-3,114,17-4,236,05-6,112,82 м (2Н, NН2СН2), СН2ОН2.113(+2Н,маскируются сигналами протоновСН2СО)примеси Н2О в ДMСO-d62.114*2,185,583,12-3,194,27-4,326,22-6,284,383,87 уш.
с [4H, О(СН2)2][+4H,N(СН2)2]2.118*2,205,623,42-3,504,01-4,086,44-6,514,381,62-1,66 м (2Н, C4H2), 1,74-1,78 м(цис)(цис)(цис)[4Н, 2CH2], 3,01-3,04 м [4H,N(СН2)2]2,144,27-4,354,84-4,925,64-5,722,97 т [4H, N(СН2)2, 3J 4,4 Гц],2.120(+2Н,(+1Н, Н5)3,70 т [4H, О(СН2)2, 3J 4,2 Гц]СН2СО)113112.12122,13344,26-4,3454,85-4,9265,64-5,71(+Н5)74,1881,54 уш.
с (2Н, C4H2), 1,62 уш. с[4Н, 2CH2], 2,92-2,98 м [4H,N(СН2)2]Примечание: * - растворитель CDCl3.Таблица 2.22Химические сдвиги атомов углерода в спектрах ЯМР С 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы (75,5 МГц, ДMСO-d6,δС, м.д.)№ соеди6-СН3 С2'тиетан С3' тиеС5С2С6С4Другие химические сдвиги4'ненияС тиетантан18,9754,2943,47 100,36 151,17 153,38 160,78 45,78 (1-СН2СООН), 169,40 (1-СН2СООН)2.10618,9666,9231,88 100,15 151,22 153,54 161,11 45,94 (1-СН2СООН), 169,32 (1-СН2СООН)2.10713Таблица 2.23Данные ИК спектров эфиров и солей 2-[6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы№ соедиВалентные колебания, ν, см-1нения12241750 с (С=О), 1707 с (С =О), 1656, 1627 с (С =О, С=С), 1418, 1399 с (С-N, δС-Н), 1208 с (С-О-С)2.1021745 с (С=О), 1703 с (С2=О), 1652, 1633 с (С4=О, С=С), 1422, 1397 с (С-N, δС-Н), 1210 с (С-О-С), 1050 с2.103(S=O)1742 с (С=О), 1711 с (С2=О), 1653, 1626 с (С4=О, С=С), 1421, 1388 с (С-N, δС-Н), 1314 (νas), 1134 (νs) с2.104[S(=O)2], 1217 с (С-О-С)1694 с (С2=О), 1655, 1600, 1586 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1461, 1412 с (С-N, δС-Н), 1384 с [νsСОО-]2.10813212.1102.1112.1122.1132.1142.1152.1162.1172.1182.1192.1202.1212.12221710 с (С =О), 1660, 1607 с [С =О, νasСОО , С=С], 1471, 1435, 1305 с (С-N, δС-Н), 1389 с [νsСОО-], 1058 с(S=O)1707 с (С2=О), 1657, 1625 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1466, 1428 с (С-N, δС-Н), 1383 с [νsСОО-], 1311 (νas), 1133(νs) с [S(=O)2]1705 с (С2=О), 1647, 1606 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1470, 1421 с (С-N, δС-Н), 1387 с [νsСОО-], 1308 (νas), 1140(νs) с [S(=O)2]3445 ср (О-Н), 3012-2901 (NН3+, С-Н), 1704 с (С2=О), 1651, 1602 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1457, 1419 с (С-N,δС-Н), 1384 с [νsСОО-]2714-2455 ш (NН2+), 1707 с (С2=О), 1647, 1624 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1465, 1417 с (С-N, δС-Н), 1392 с[νsСОО-], 1109 с (С-О-С),2755-2456 ш (NН2+), 1699 с (С2=О), 1658, 1622 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1459, 1420 с (С-N, δС-Н), 1387 с[νsСОО-]3389 ср (О-Н), 3031-2800 (NН3+, С-Н), 1703 с (С2=О), 1660, 1603 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1481, 1440, 1422 с(С-N, δС-Н), 1379 с [νsСОО-], 1043 с (S=O)2714-2455 ш (NН2+), 1707 с (С2=О), 1647, 1624 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1465, 1417 с (С-N, δС-Н), 1392 с[νsСОО-], 1105 с (С-О-С), 1044 с (S=O)2935-2427 ш (NН2+), 1703 с (С2=О), 1665, 1637, 1603 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1474, 1417, 1301 ср (С-N, δСН), 1383 с [νsСОО-], 1054 с (S=O)3366 ср (О-Н), 2941-2809 (NН3+, С-Н), 1708 с (С2=О), 1661, 1650, 1618 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1464, 1431 с(С-N, δС-Н), 1383 с [νsСОО-], 1304 (νas), 1137 (νs) с [S(=O)2]2771-2449 ш (NН2+), 1701 с (С2=О), 1651, 1625 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1473, 1459 с (С-N, δС-Н), 1378 с[νsСОО-], 1312 (νas), 1130 (νs) с [S(=O)2], 1107 с (С-О-С),2769-2445 ш (NН2+), 1707 с (С2=О), 1661, 1625 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1458, 1428 с (С-N, δС-Н), 1380 с[νsСОО-], 1314 (νas), 1132 (νs) с [S(=O)2]2888-2679 ш (NН2+), 1706 с (С2=О), 1661, 1624, 1587 с [С4=О, νasСОО-, С=С], 1456, 1439 с (С-N, δС-Н), 1381с [νsСОО-], 1313 (νas), 1141 (νs) с [S(=O)2]24-133ных колебаний связи N1H пиримидиндионового фрагмента подтверждают образование N-этоксикарбонилметилпроизводных.В ИК спектрах солей 2.113, 2.116, 2.119 наблюдается широкая аммонийная полоса поглощения в области 3012-2800 см-1, обусловленная валентнымиколебаниями связей группы NН3+ моноэтаноламина.
В спектрах солей вторичных аминов 2.114, 2.115, 2.117, 2.118, 2.120-2.122 в области 2935-2427 см-1проявляется широкая мультиплетная полоса валентных колебаний связейгруппы NН2+. ИК спектры солей 2.113-2.122 также характеризуются увеличением интенсивности полосы поглощения около 1390 см-1, связанным с симметричными валентными колебаниями взаимодействующих связей углеродкислород карбоксилат-аниона СОО-.Наличие тиетан-1-оксидного цикла подтверждается максимумом поглощения в области 1058-1043 см-1, связанным с колебаниями группы S=O (соединения 2.103, 2.110, 2.116-2.118), а тиетан-1,1-диоксидного - полосами поглощения при 1314-1304 (νas) см-1 и 1141-1130 (νs) см-1, относящимися к валентным колебаниям связей фрагмента O=S=O (соединения 2.104, 2.111, 2.112,2.119-2.122).2.3.2 Синтез N1-(аминооксоэтил)производных 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионовНа следующем этапе работы нами синтезированы ранее неописанные влитературе производные ацетамида, содержащие в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-илов.N1-(Аминооксоэтил)производные пиримидина 2.123–2.141 получены алкилированием 3-(тиетан-3-ил)- (2.33), 3-(1-оксотиетан-3-ил)- (2.43) и 3-(1,1диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (2.45) небольшимизбытком N-(2-хлорацетил)аминов 2.21–2.27 при кипячении в ацетонитриле вприсутствии 1,5-кратного мольного избытка безводного карбоната калия (схе-134ма 2.33) [64].Схема 2.33Синтезированные соединения – белые кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании – в низших спиртах, ацетонитриле, ацетоне.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
